Diabetes, hypertenzia a dyslipidémia – smrtiace trio

Overview

Epidemiologické štúdie identifikovali tri závažné patofyziologické stavy, ktoré sa podieľajú na procese urýchlenia procesu aterotrombózy s jej klinickými dôsledkami. Diabetes mellitus, artériová hypertenzia a dyslipidémia predstavujú tie komorbidity, ktoré sa podstatnou mierou podieľajú na súčasnej epidémii kardiovaskulárnych ochorení a vysokej miere úmrtnosti nielen v rozvinutých, ale aj rozvojových krajinách. Pri kardiovaskulárnej prevencii sa využívajú komplexné princípy spoločného ovplyvnenia všetkých troch uvedených komorbidít.

Kľúčové slová:
kardiovaskulárne ochorenia – diabetes mellitus – komorbidity – kardiovaskulárna prevencia – liečba

Úvod

Diabetes mellitus (DM), vysoký krvný tlak a porucha metabolizmu tukov v súčasnosti predstavujú celosvetovú epidémiu, ktorá sa každoročne podieľa na úmrtnosti miliónov ľudí. Z tohto dôvodu ich nezriedka epidemiológovia nazývajú aj smrtiacim triom. Podľa AHA (American Heart Association) pacient s DM má až 4-násobne vyššie riziko ochorenia srdca i ciev než dospelá osoba bez tohoto ochorenia [1]. U pacientov s DM sú vedúcou príčinou ich úmrtia ochorenia srdca a mozgovocievne príhody. Realitou je, že najmenej 65 % pacientov s DM zomrie na niektorú z foriem ochorenia srdca, alebo na cievnu mozgovú príhodu [1].

Vysoký krvný tlak sa už dávnejšie (Framinghamská štúdia) [1] rozpoznal ako hlavný rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení. Hypertenzia a DM sú veľmi časté komorbidity, ktoré sa vyskytujú v kombinácii u daných pacientov súčasne, a v tejto situácii sa riziko kardiovaskulárnych (KV) ochorení u nich zdvojnásobuje. Z tohto dôvodu sa niekedy označujú aj ako tzv. letálne duo. Diabetes a hypertenzia sú aditívnymi rizikovými faktormi. KV riziko sa následne u mužov zdvojnásobuje a u žien je dokonca 4-násobné. Hyperglykémia predikuje u pacienta vznik hypertenzie a hypertenzia predikuje u pacienta vznik dysglykémie.

Diabetes mellitus a hypertenzia významne zvyšujú aj riziko poškodenia mozgu a vedú k poklesu kognitívnych funkcií, výsledkom ktorých je demencia, vrátane demencie Alzheimerovho typu. Ak sa u pacienta DM a hypertenzia vyskytnú už v strednom veku života, jeho priemerný objem mozgu klesá o 3 % a objem hipokampu o 4 %. Následne majú 2-násobne vyšší výskyt porúch pamäti s porovnateľnou skupinou osôb, ktoré tieto komorbidity nemajú. Dobrá kontrola krvného tlaku (TK) a glukózy v krvi v strednom veku života môže znížiť výskyt demencie vo vyššom veku až o celú polovicu.

Odporúčaný prístup ku pacientovi s diabetes mellitus a hypertenziou

Prevalencia hypertenzie u pacientov s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) je asi do 49 % a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) viac než 60 %. V našej každodennej klinickej praxi je však prevalencia hypertenzie podstatne vyššia. Zvýšenie krvného tlaku sa patofyziologicky vysvetľuje hyperinzulinémiou so zvýšenou renálnou reabsorpciou sodíka, so zvýšením tonusu sympatikového nervového systému a aktiváciou systému renín-angiotenzín-aldosteronového systému. Ďalšie zvýšenie prevalencie hypertenzie u DM2T spôsobujú okrem vyššieho veku i komorbidity, ako sú napr. obe­zita a poškodenie obličiek.

I keď nám európske i naše národné odporúčania prinášajú presné cieľové hodnoty TK, kam by mala viesť antihypertenzívna liečba, v každodennej klinickej praxi je užitočnejšie liečbu realizovať na individuálnom prístupe personalizovanej medicíny. Komplexný liečebný prístup potom bude zohľadňovať vek pacienta, jeho komorbidity, liekové interakcie a znaky cievneho postihnutia [1].

Odporúčané hodnoty krvného tlaku u pacientov s DM sa viackrát menili. Vo všeobecnosti však miera zníženia hodnôt krvného tlaku je potrebná u všetkých pacientov s DM na dosiahnutie zníženia už spomenutého veľmi vysokého KV rizika. V medicíne dôkazov máme doklady o priaznivom ovplyvnení kardiovaskukárneho rizika znížením hodnôt krvného tlaku prinajmenej na hodnoty 140/85 mm Hg [1].

V medicíne dôkazov štúdia HOT (Hypertension Optimal Treatment) ukázala na zníženie rizika, ak došlo ku zníženiu diastolického krvného tlaku < 80 mm Hg. Avšak v štúdii dosiahnutý priemerný diastolický TK bol i tak nad touto hodnotou a priemerný systolický TK bol 144 mm Hg [3]. Štúdia UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study) ukázala, že dosiahnutie lepšej kontroly TK (144/82 mm Hg) v porovnaní s horšou kontrolou (154/87 mm Hg) viedlo ku poklesu makrovaskulárnych príhod o 24 %. V post-hoc analýze štúdie UKPDS sa preukázal pokles mortality o 15 % na poklese o každých 10 mm Hg ku 120 mm Hg systolického krvného tlaku a bez preukázania určitej presnej hranice [4]. Nedávno v štúdii ACCORD bola sledovaná intenzívna liečba hypertenzie (dosiahnutý systolický TK 119 mm Hg) oproti dosiahnutým štandardným hodnotám (systolický TK 134 mm Hg) počas sledovania 4,7 roka u viac než 4 700 pacientov. Hodnotil sa tzv. združený ukazovateľ (nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgovo-cievna príhoda, alebo úmrtie na kardiovaskulárnu príčinu). V intenzívne liečenej skupine sa liečbou nedosiahlo jeho štatisticky významné ovplyvnenie oproti štandardným dosiahnutým hodnotám krvného tlaku. Teda zníženie systolického tlaku na nižšie hodnoty už neprináša pre pacienta benefit z hľadiska ďalšieho ovplyvnenia kardiovaskulárneho rizika. Priemerný počet antihypertenzív v intenzívne liečenej skupine bol 3,5 a v štandardne liečenej skupine 2,1. Výskyt závažných vedľajších nežiaducich účinkov liečby, ako hypotenzia a pokles obličkových funkcií, bol 3,3 % v intenzívne liečenej skupine oproti 1,3 % v štandardne liečenej skupine. Štúdia nepodporila predpoklad o benefite poklesu systolického krvného tlaku liečbou < 130 mm Hg.

V následne realizovanej metaanalýze z 13 randomizovaných kontrolných štúdií na 37 736 pacientoch s diabetes mellitus a prediabetes (IFG – impaired fasting glucose, alebo IGT – impaired glucose tolerance) boli porovnané výsledky liečby v dvoch skupinách: intenzívne liečenej skupine (systolický TK ≤ 135 mm Hg) a štandardne liečenej skupine pacientov (systolický TK ≤ 140 mm Hg). Intenzívnejšie liečená skupina pacientov viedla ku 10% poklesu mortality na všetky príčiny (95% CI; 0,83–0,98) a 17% poklesu cievnej mozgovej príhody, ale mala o 20 % vyšší výskyt závažných vedľajších nežiaducich príhod. Pokles systolického krvného tlaku < 130 mm Hg viedol ku vyššiemu poklesu vo výskyte mozgovocievnej príhody, ale bez ďalšieho ovplyvnenia ostatných kardiovaskulárnych príhod [5].

Záverom je teda možné uviesť, že je potrebné liečbou dosiahnuť hodnoty krvného tlaku u pacientov s DM ≤ 140/≤ 85 mm Hg. Ďalší pokles týchto hodnôt môže byť spojený s vyšším výskytom vedľajších nežiaducich účinkov, zvlášť u pacientov vo vyššom veku a s dlhším trvaním DM. Hodnotenie pomeru riziko a benefit liečby spadá teda do princípov personalizovanej medicíny. Na dosiahnutie doporučovaných cieľových hodnôt krvného tlaku budú pacienti s hypertenziou a DM potrebovať kombinovanú antihypertenzívnu liečbu. U pacientov s diabetes mellitus a nefropatiou s významnou proteinúriou je možné i nižšie zníženie systolického krvného tlaku liečbou (< 130 mm Hg), ak túto liečbu pacient dobre toleruje. Pri liečbe pacienta s proteinúriou je možné použiť všetky dostupné antihypertenzíva s preferenciou liečiv ovplyvňujúcich systém renín-angiotenzín-aldosteron. Ukázalo sa však, že napriek kombinovanej liečbe mnoho pacientov s DM a hypertenziou v klinickej praxi nedosahuje požadované cieľové hodnoty krvného tlaku.

Liečba vysokého krvného tlaku

Nefarmakologická liečba

Základným prístupom v celkovom manažmente pacienta s hypertenziou a diabetom je celková intervencia zameraná na zmenu štýlu života daného pacienta. Reštrikcia soli, dosiahnutie optimálnej telesnej hmotnosti, pravidelný telesný tréning a nefajčenie predstavujú neoddeliteľnú súčasť farmakologickej liečby. Dlhodobé výsledky na dosiahnutie adekvátnej kontroly krvného tlaku sa však v klinickej praxi vo všetkých vyspelých krajinách nepodarilo týmto spôsobom intervencie dosiahnuť.

Farmakologická liečba

Hoci máme pomerne dostatočnú medicínu dôkazov v otázke liečby hypertenzie, špecifických štúdií zameraných na pacientov s DM nemáme potrebný dostatok [1]. Určité informácie teda máme iba z analýz podskupín pacientov, ktorí mali súčasně prítomné ochorenie diabetes mellitus.

Zvláštnu výhodu v liečbe pacientov s hypertenziou a DM s prítomným vysokým pripočítateľným kardiovaskulárnym rizikom predstavuje skupina liečiv blokujúcich systém renín-angiotenzín-aldosteron (RAAS). Klinické skúsenosti ukázali, že zahájenie liečby inhibíciou RAAS je výhodnejšie oproti blokáde kalciových kanálov vo vzťahu ku mikroalbuminúrii. Dvojitá blokáda RAAS (angiotenzín konvertujúceho enzýmu a blokátora AT1-receptora) nepriniesla dodatočný benefit, avšak sa prejavil vyšší výskyt vedľajších účinkov liečby (štúdia ONTARGET) [6]. V štúdii ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Using Cardio-Renal Endpoints) pridanie aliskirenu v ďalšej kombinovanej blokáde systému renín-angiotenzín-aldosteron u pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych a renálnych príhod neviedol ku ich priaznivému ovplyvneniu [7].

Keďže pacienti s hypertenziou a diabetes mellitus majú porušený diurnálny znak TK, v klinickej praxi je užitočné realizovať u tejto skupiny pacientov vyšetrenie 24-hodinového TK. Podľa výsledku je potom treba rozložiť antihypertenzívnu liečbu na dve dávky počas dňa tak, aby časť bola podaná vo večernej dobe s cieľom ovplyvnenia inverzného diurnálneho znaku u tejto skupiny pacientov.

Predmetom častých diskusií v poslednom čase bol vplyv antihypertenzív na metabolické parametre (metabolizmus cukrov, tukov a kyseliny močovej) s ohľadom na dlhodobú liečbu tejto skupiny pacientov. Už dlhšiu dobu sa popisoval vplyv diuretík a betablokátorov s ohľadom na zvýšenie rizika vzniku nového DM v porovnaní s benefitom liečby s blokátormi RAAS a antagonistami kalcia. V už spomenutej štúdii UKPDS z hľadiska kompenzácie hyperkémie oproti kompenzácii hypertenzie negatívne metabolické vplyvy uvedenými druhmi liekov boli menej významné z hľadiska makrovaskulárneho postihnutia. Nie je známe, či rôzne typy diuretík (tiazidy, furosemid, indapamid či chlortalidon) a betablokátorov (tri triedy) sa líšia v účinkoch z hľadiska ovplyvnenia kardiovaskulárneho rizika pri ich použití v dlhodobej liečbe. Liečba betablokátormi (okrem kardiovaskulárnych komorbidít) sa u týchto pacientov nepovažuje za liečbu prvej línie. Urýchlenie manifestácie nového DM pri dlhodobej liečbe statínmi je už dlhšiu dobu známa [8]. Nedávno opakovaná analýza štúdie NAVIGATOR sledovala 5-ročnú liečbu pacientov z hľadiska novozisteného DM. Sledovaná bola veľká vzorka doposiaľ neliečených pacientov následne liečených betablokátormi (5 640 pacientov), diuretikami (6 346), antagonistami kalcia (6 146) a statínmi (6 146). Ak sa po 12 mesiacoch liečby objavila hyperglykémia nalačno, bol realizovaný glukózový tolerančný test na potvrdenie diagnózy nového DM. Liečba diuretikami viedla ku zvýšenému výskytu nového DM (HR = 1,23; 95% CI: 1,06–1,44) a rovnako aj liečba statínmi (HR: 1,32; 95% CI: 1,14–1,48). Liečba betablokátormi bola z uvedeného ohľadu negatívna (HR = 1,10; 95% CI: 0,92–1,31), ako aj liečba antagonistami kalcia (HR = 0,95; 95% CI: 0,79–1,13). Tieto výsledky poukazujú na potrebu pozorného výberu antihypertenzívnej liečby, zvlášť v skupine pacientov s metabolickým syndrómom a prediabetom [9].

Väčšina pacientov s hypertenziou a DM bude vyžadovať kombinovanú antihypertenzívnu liečbu. Kombinácia diuretika s betablokátorom, ako iniciálna liečba je málo výhodná. Štúdia ACCOMPLISH (The Avioding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) preukázala výhodu kombinácie liečbou antagonistom kalcia s blokátorom RAAS oproti kombinácii blokátora RAAS s di­uretikom na ovplyvnenie závažných KV príhod [10].

Vzhľadom na vzostup prevalencie diabezity v Európe posledný epidemiologický prieskum EUROASPIRE III v porovnaní s jeho II. prieskumom (The European Action on Secondary Prevention through intervention to Reduce Events) poukázal na takmer zdvojnásobenie prevalencie dyslipidémie charakterizovanej zvýšenou hladinou tri­acylglycerolov a nízkou hladinou HDL-cholesterolu [11]. Veľký register vo Švédsku (75 048 pacientov) ukázal, že až takmer polovica pacientov s DM2T (49 %) vôbec nedostávala hypolipidemickú liečbu. A z liečených pacientov, ktorí už mali prítomnú koronárnu chorobu srdca, viac než 70 % pacientov nedosiahlo požadované cieľové hodnoty a malo hladiny LDL-cholesterolu > 1,8 mmol/l [12].

V medicíne dôkazov máme dostatok poznatkov o kauzálnej asociácii hustých triacylglycerolových partikúl s ich remnantami, spolu s nízkou hladinou HDL-cholesterolu a zvýšeným KV rizikom [13,14]. Diabetická dyslipidémia predstavuje nahromadenie (cluster) abnormalít, ktorých charakteristickou črtou je zvýšenie apolipoproteínu B (apoB) a prítomnosťou malých hustých LDL-partikúl [15]. Predstavuje asociáciu so zvýšeným rizikom pre koronárnu chorobu srdca a KV príhod [16]. Údaje získané z veľkých statínových štúdií u pacientov s DM ďalej poukázali na význam nízkych hladín HDL-cholesterolu ako nezávislého markera kardiovaskulárnych príhod, dokonca i pri takmer normálnych hodnotách LDL-cholesterolu[17]. Údaje zo štúdií FIELD a ACCORD potvrdili klinický i prognostický význam prítomnosti aterogénnej dyslipidémie u pacientov s DM [18,19]. Zároveň poukázali na prítomné veľmi vysoké reziduálne riziko (napr. štúdie HPS, CARDS) napriek liečbe statínmi u pacientov s diabetes mellitus [20].

Liečba dyslipidémie

Nefarmakologická liečba

Pre nefarmakologickú liečbu platia všetky už horeuvedené princípy. Posledné odporúčania pre kardiovaskulárnu prevenciu tieto zvlášť pripomínajú a zdôrazňujú potrebu čím lepšej kompenzácie glykémie, lipémie a udržanie normotenzie [21]. Princípy nefarmakologickej liečby v skupine pacientov s diabezitou sú neoddeliteľnou súčasťou komplexného prístupu v ich celkovom manažmente.

Farmakologická liečba

Z medicíny dôkazov máme dostatok vedomostí o vý­zname liečby statínmi u pacientov s DM2T na prevenciu závažných KV príhod [22]. Metaanalýza 14 randomizovaných klinických štúdií u 18 686 pacientov s DM liečených statínom po dobu 4,3 roka ukázala na 9% pokles celkovej mortality a 21% pokles závažných kardiovaskulárnych príhod na každé zníženie hladiny LDL-cholesterolu o 1 mmol/l (RR: 0,79; 99% CI: 0,72–0,87; p < 0,0001) [23]. Intenzifikovaná liečba statínom viedla ku ďalšiemu 16% poklesu rizika infarktu myokardu a KV úmrtia [24]. Metaanalýza 10 randomizovaných klinických štúdií u 41 778 pacientov s intenzifikovanou liečbou statínom po dobu 2,3 roka redukovala združený ukazovateľ koronárnej choroby srdca o 10% (95% CI: 0,84–0,96; p < 0,0001), avšak nedošlo k ovplyvneniu celkovej mortality [25].

Intenzifikáciu hypolipidemickej liečby je možné dosiahnuť jej kombinovanou liečbou, pri ktorej je základom liečby vždy statín. Ku statínu je možné pridať ezetimib na dosiahnutie ďalšieho poklesu hladiny LDL-cholesterolu, čo vedie ku ďalšiemu 6% zníženiu kombinovaného ukazovateľa kardiovaskulárnej mortality (štúdia IMPROVE-IT) [26]. Tieto výsledky boli preukázané u > 18 000 pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami po dobu sledovania (7 rokov).

Kombinovaná liečba statínom a ezetinibom u pacientov s chronickou obličkovou chorobou taktiež preukázala významný 17% pokles závažných kardiovaskulárnych príhod (štúdia SHARP), čo nedokázala u takýchto pacientov žiadna hypolipidemická liečba monoterapiou so statínom [27]. Výsledky sú dôležité aj pre komplexný manažment pacientov s kardiorenálnym postihnutím [28]. Hoci relatívna redukcia KV príhod je podobná u pacientov s DM aj bez DM, absolútny benefit u pacientov s DM je vyšší pre ich vyššie kardiovaskulárne riziko. Doposiaľ však nebola robená štúdia sledujúca liečbu statínom u mladších pacientov s DM, zvlášť u tých, ktorí majú už prítomné poškodenie obličiek.

Ďalšou možnosťou kombinovanej hypolipidemickej liečby u pacientov s DM a dyslipidémiou je kombinovaná liečba statínom a fibrátom. Už spomenuté štúdie ACCORD a FIELD ukázali, že miesto tejto kombinovanej liečby je u podskupiny pacientov s DM2T s prítomnou aterogénnou diabetickou dyslipidémiou (zvýšenou hladinou triacylglycerolov, zníženou hladinou HDL-cholesterolu a prítomnosťou malých hustých LDL-partikúl) [18,19]. Kombinovaná liečba u pacientov s DM má dokázaný klinický význam v prevencii a liečbe mikrovaskulárnych komplikácií [29,30].

Miesto kombinovanej liečby statínom a inhibítorom PCSK9 u pacientov s DM zatiaľ nie je známe a štúdie ukončené v III. fáze klinických skúšaní sú zatiaľ iba krátkodobé [31,32].

Z preventívnych štúdií s hypolipidemikami u pacientov s DM v rámci medicíny dôkazov boli významné výsledky predovšetkým z troch štúdií: HPS, CARDS a ASCOT. V štúdii CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacientov s DM2T liečba 10 mg atorvastatínu viedla ku 37% poklesu akútnych koronárnych príhod (95% CI: -52– -17; p < 0,0001) [33]. V štúdii HPS (The Heart Protection Study) u pacientov s prítomným vysokým kardiovaskulárnym rizikom liečba 40 mg simvastatínu znížila kompozitný kardiovaskulárny ukazovateľ o 33 % (95% CI: 17–46; p = 0,0003) [34]. V podskupine štúdie ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) u pacientov s DM2T a hypertenziou pridanie 10 mg atorvastatínu k liečbe viedlo ku 23% poklesu závažných KV príhod (95% CI: 0,61–0,98; p = 0,04) [35].

Závažným problémom súčasnosti je reziduálne kardiovaskulárne riziko. Aj napriek hypolipidemickej liečbe statínom a dosiahnutiu cieľových hodnôt LDL-cholesterolu zostáva u liečených pacientov s DM neúnosne vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko [36].

Počas rokov sa skúšali viaceré stratégie na zvýšenie nízkych hladín HDL-cholesterolu. Už z Framinghamskej štúdie je známy inverzný vzťah medzi hladinou HDL-cholesterolu a kardiovaskulárnymi ochoreniami. Napriek možnostiam zvýšenia hladín HDL-cholesterolu farmakologicky účinnosť a bezpečnosť viacerými modalitami liečby sa zatiaľ nepreukázala. Funkčnosť HDL-partikúl a zvýšenie hladiny HDL-cholesterolu v patogenéze kardiovaskulárnych ochorení zostáva však naďalej nie celkom známa [1].

Doručené do redakcie 11. 1. 2015

Prijaté do tlače po recenzii 28. 1. 2015

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP

andrej.dukat@sm.unb.sk

II. interná klinika LF UK a UN Bratislava

www.unb.sk