Kompliancia a individualizovaný cieľ liečby u pacientov s DM2T liečených gliptínmi v monoterapii alebo v kombinácii s inými antidiabetikami: štúdia CITADELA

Overview

Úvod:
V odporúčaniach odborných spoločností ADA/EASD pre manažment hyperglykémie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu z roku 2015 sa dôraz kladie na prispôsobenie starostlivosti potrebám špecifických skupín pacientov. Stanovenie individuálnych liečebných cieľov a miera ich naplnenia pri liečbe gliptínmi v reálnej klinickej praxi na Slovensku neboli dosiaľ sledované.

Cieľ štúdie:
Primárnym cieľom bolo stanoviť dosahovanie individuálneho liečebného cieľa glykemickej kompenzácie (HbA_1c) v preddefinovaných liečebných režimoch gliptínov u pacientov s diabetes mellitus 2. typu na Slovensku. Sekundárnymi cieľmi bolo sledovať ako demografické charakteristiky a prítomnosť iných vaskulárnych komplikácií ovplyvňuje dosahovanie individuálneho cieľového HbA_1c a kompenzáciu dennej variability hladín krvného cukru hodnotenú pomocou algoritmu MAGE zo 7-bodového veľkého glykemického profilu získaného v rámci domáceho monitorovania glykémie.

Metódy:
CITADELA (TArgets for T2D patiEnt’s using gLiptins Alone or as add on therapy) bola 6 mesačná prospektívna, observačná štúdia, v ktorej sa sledovalo 615 pacientov zo 41 centier v Slovenskej republike. Zaradení boli dospelí pacienti s diabetes mellitus (DM) 2. typu, ktorí neboli dostatočne metabolicky kompenzovaní: glykovaný hemoglobín (HbA_1c) sa nachádzal v rozmedzí od 7 % do 11 %, u ktorých bola pôvodná liečba intenzifikovaná gliptínmi podľa uváženia lekára a na základe bežnej klinickej praxe. Ukazovatele glykemickej kompenzácie a komplexný zdravotný stav pacienta sa zaznamenávali na 3 návštevách.

Výsledky:
Priemerná hodnota HbA_1c klesala počas štúdie z 8,79 % ± 1,26 % pri zaradení na 7,89 % ± 1,16 % po 3 mesiacoch a 7,57 % ± 1,1 % po 6 mesiacoch liečby poukazujúc na pozitívny efekt liečby gliptínmi (p < 0,0001). Priemerné individuálne cieľové hodnoty očakávané lekármi pre HbA_1c boli 7,6 % po 3. mesiaci a 7,1 % po 6. mesiaci liečby. Celkovo 40,5 % pacientov dosiahlo tieto individuálne stanovené cieľové hodnoty HbA_1c po 3 mesiacoch a 31,4 % po 6 mesiacoch liečby. Priemerné denné hodnoty glykémie sa znížili z 10,3 ± 2,2 mmol/l pri zaradení na 8,7 ± 1,7 po 3 mesiacoch a 8,4 ± 1,6 po 6 mesiacoch liečby (p < 0,001). Nízka hodnota dennej variability glykémie (MAGE ≤ 2,8) sa pozorovala u 50 % pacientov v čase zaradenia do štúdie, po 3 mesiacoch liečby u 70 % a až u 79 % po 6 mesiacoch liečby (p < 0,001). Jednoznačne možno konštatovať výrazný nárast kompenzácie dennej variability glykémie počas sledovania.

Záver:
Terapia gliptínmi viedla k redukcii HbA_1c a dennej variability glykémie vo všetkých preddefinovaných terapeutických režimoch. Porovnanie výsledkov s očakávanými individuálnymi cieľmi glykemickej kompenzácie vedie k záveru, že ciele stanovené lekármi v reálnej klinickej praxi sú ambicióznejšie ako skutočne dosiahnutá zmena.

Key words:
diabetes mellitus 2. type – gliptins – oral antidiabetic drugs

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je chronické progresívne metabolické ochorenie, ktoré je charakterizované hyperglykémiou vyplývajúcou z viacerých metabolických abnormalít, ako sú periférna rezistencia na inzulín, porušená sekrécia inzulínu, zvýšená novotvorba glukózy v pečeni a hyperglukagonémia. Prevalencia DM2T v dospelej populácii (vo veku 20–79 rokov) sa pohybuje v európskych krajinách na úrovni 6,8 % a v roku 2013 DM postihoval celosvetovo 382 miliónov dospelých. Do roku 2035 sa očakáva nárast prevalencie DM na 7,7 % a postihnutých bude 592 miliónov dospelých [1].

V nových odporúčaniach odborných spoločností (American Diabetes Association – ADA & European Association for the Study of Diabetes – EASD) pre manažment hyperglykémie u pacientov s DM2T z roku 2015 sa dôraz kladie na prispôsobenie starostlivosti potrebám špecifických skupín pacientov.

EASD/ADA Štandardy zdravotníckej starostlivosti pri DM2T odporúčajú redukciu glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) < 7,0 % u pacientov s DM2T s cieľom redukovať riziko mikrovaskulárnych komplikácií. S ohľadom na minimalizáciu rizika hypoglykémií a významných nežiaducich účinkov sú prísnejšie cieľové hodnoty HbA_1c v intervale 6,0–6,5 % odporúčané iba pre skupinu pacientov, u ktorých bolo ochorenie diagnostikované iba nedávno, očakáva sa u nich dlhé prežívanie a nie sú prítomné známky kardiovaskulárnych ochorení. Naopak, menej prísne cieľové hodnoty v intervale 7,5–8,0 %, sú vhodné pre pacientov s ťažkými hypoglykémiami v anamnéze, kratšou očakávanou dĺžkou života, rozvinutými komplikáciami, mnohopočetnými pridruženými ochoreniami alebo problematickým dosahovaním cieľovej hodnoty napriek viackombinačnej intenzívnej terapii.

Hoci je metformín vo všeobecnosti preferovaným nákladovo najefektívnejším iniciálnym liekom v liečbe DM2T, o iniciálnej liečbe dvoma perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom je treba uvažovať, ak je glykovaný hemoglobín > 9,0 %. Použitie inzulínu ako iniciálneho lieku sa dôrazne odporúča, ak je hodnota HbA_1c v intervale medzi 10,0 % až 12,0 %. Ak monoterapiou nie je možné v priebehu 3 mesiacov dosiahnuť individuálny cieľový HbA_1c, odporúča sa pridať druhé perorálne antidiabetikum (PAD), GLP1 agonistu alebo inzulín. Ak aj napriek intenzifikácii liečby nedôjde k zlepšeniu kompenzácie, je možné liečbu pridaným antidiabetikom ukončiť a nahradiť ho iným antidiabetikom s rozdielnym mechanizmom účinku. Pridaním tretieho antidiabetika iného ako inzulín s komplementárnym mechanizmom účinku je možné dosiahnuť ďalší terapeutický prospech, ale za najlepšie riešenie sa považuje pridanie inzulínu predovšetkým u pacientov, u ktorých zostáva hodnota HbA_1c > 8,5 % [2].

Gliptíny predstavujú novú triedu PAD patriacu do skupiny inhibítorov dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4). Gliptíny inhibujú inaktiváciu glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1) a glukózo-dependentného inzulinotropného polypeptidu pomocou inhibície enzýmu DPP4, čím umožňujú GLP1 a GIP stimulovať sekréciu inzulínu z betabuniek, a súčasne potláčať sekréciu glukagónu z alfabuniek Langerhansových ostrovčekov v pankrease [3].

ADA/EASD odporúčania poznamenávajú, že manažment glykémie pri DM2T sa stáva čoraz komplikovanejším vzhľadom k stúpajúcemu počtu dostupných liečiv. Narastajú obavy nielen z potenciálnych nežiaducich účinkov vyvolaných týmito liekmi, ale narastá aj neistota ohľadom rizika kardiovaskulárnych dôsledkov navodených intenzívnou glykemickou kontrolou [4].

Štúdia CITADELA bola observačná štúdia vychádzajúca z reálnej klinickej praxe, ktorej primárnym cieľom bolo sledovať dosahovanie individuálneho liečebného cieľa glykemickej kompenzácie (HbA_1c) v preddefinovaných liečebných režimoch gliptínov v súlade so schválenými indikáciami jednotlivých gliptínov.

Sekundárnymi cieľmi bolo sledovať vplyv demografických a anamnestických parametrov v čase zaradenia pacienta do štúdie na dosahovanie individuálneho cieľa pre HbA_1c a na dosiahnutie kompenzácie dennej variability glykémie určenej podľa algoritmu MAGE (mean amplitude of glycemic excursion) [5,6] v jednotlivých liečebných režimoch. Sledoval sa aj výskyt mikrovaskulárnych komplikácií v sledovanej populácii pacientov a dosahovanie individuálneho cieľa pre očakávanú zmenu telesnej hmotnosti.

V tejto práci uvádzame výsledky finálnej analýzy zo štúdie CITADELA (TArgets for T2D patiEnt’s using gLiptins Alone or as add on therapy).

Metódy

Dizajn štúdie

CITADELA (Kompliancia a individualizovaný cieľ liečby u pacientov s DM2T, ktorí sú liečení gliptínmi v monoterapii alebo v kombinácii s inými antidiabetikami) bola 6 mesačná prospektívna, observačná štúdia, v ktorej sa sledovalo 615 pacientov zo 41 centier v Slovenskej republike. Zaradení boli dospelí pacienti s DM2T, ktorých glykovaný hemoglobín HbA_1c nebol dostatočne kompenzovaný, bol v rozmedzí od 7 % do 11 %, a ktorí začali liečbu gliptínmi podľa uváženia lekára, bežnej klinickej praxe a podľa schválených indikácií gliptínov, pričom nesmeli byť liečení gliptínmi dlhšie ako 4 týždne pred zaradením do sledovania. Pacienti museli byť ochotní monitorovať si hladinu krvného cukru glukomerom v rámci domáceho monitorovania glykémie. Pacienti nesmeli mať závažné komplikácie obličiek, pečene a iné závažné ochorenia. Vylúčení boli aj pacienti so známou precitlivelosťou na gliptíny alebo pomocné látky, ktoré sa v zodpovedajúcich liekoch nachádzajú. Výsledky boli hodnotené za všetkých pacientov aj samostatne v preddefinovaných terapeutických režimoch podľa prídavnej liečby. Hodnoty kompenzácie glykémie a zdravotný stav pacienta sa zaznamenávali na 3 návštevách – pri zaradení, po 3. mesiacoch a po 6. mesiacoch od zaradenia pacienta do štúdie.

Cieľové ukazovatele účinnosti a znášanlivosti

Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov dosahujúcich individuálne cieľové hodnoty kompenzácie HbA_1c (metodika DCCT) na jednotlivých návštevách. Kompenzácia dennej variability hladín krvného cukru, ktorá sa ukazuje byť významným faktorom kompenzácie DM2T [7], bola vyhodnotená zo 7-bodového veľkého glykemického profilu získaného v rámci domáceho monitorovania glykémie pomocou algoritmu MAGE [5,6]. Za dobrú kompenzáciu sa považovala hodnota MAGE ≤ 2,8. Výskyt mikrovaskulárnych komplikácií bol zaznamenaný retrospektívne pri zaradení pacienta do štúdie. Pacienti, u ktorých nebolo možné hodnotiť HbA_1c alebo glykemický profil k danej návšteve z dôvodu chýbajúcich údajov, nie sú zaradení do príslušnej analýzy.

Analýza primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti a znášanlivosti

Primárny cieľ – podiel pacientov dosahujúcich individuálny liečebný cieľ glykemickej kompenzácie (HbA_1c) v terapeutických ramenách – bol porovnaný c²-testom. Štatistická významnosť zmeny hodnôt a analýza vplyvu demografických, anamnestických a liečebných charakteristík na dosiahnutie cieľových hodnôt bola realizovaná pomocou ANCOVA pre spojité premenné a pomocou logistickej regresie pre podiel pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty.

Jednotlivé parametre sú popísané štandardnými metódami deskriptívnej štatistiky. Spojité premenné sú popísané ako priemer ± SD doplnené príslušným 95% intervalom spoľahlivosti, diskrétne premenné ako n (%) pacientov v danej kategórii. Všetky štatistické testy sú 2-stranné. Výsledky sú považované za štatisticky významné pri hranici a = 5 %.

Výsledky

Populácia pacientov a východiskové charakteristiky

Do štúdie bolo zaradených 615 pacientov zo 41 centier v Slovenskej republike, ktorí spĺňali kritériá pre zaradenie a svoj súhlas so zaradením vyjadrili podpísaním informovaného súhlasu pacienta. Údaje zo sledovania neboli dostupné u 12 (2 %) pacientov po 3 mesiacoch a u 28 (4,5 %) pacientov po 6 mesiacoch sledovania.

Priemerný vek pacientov (tab. 1) pri zaradení bol 60,9 ± 9,6 roku, trvanie DM2T bolo 8,7 ± 6,0 roku a priemerná hodnota HbA_1c bola 8,8 ± 1,3 %. Priemerný BMI pri zaradení bol 33,3 ± 9,0 kg/m², pričom väčšina pacientov (76,3 %) bola obéznych s BMI > 30 kg/m². Pacienti, ktorí sa venujú aeróbnej aktivite (27,6 %), majú nižšie BMI. Približne polovica pacientov (49 %) žije v meste. Väčšina pacientov mala stredoškolské vzdelanie (62 %), univerzitné vzdelanie malo iba 9 % pacientov. Dôchodcovia tvorili 49,6 % populácie. Miera nezamestnanosti bola 14,3 % zo všetkých zamestnateľných pacientov a je porovnateľná s celkovou mierou nezamestnanosti na Slovensku. Liečba DM2T pred zaradením do štúdie pozostávala prevažne z liečby metformínom (85,4 %) a sulfonylureou (SU) (46,7 %). Inzulín užívalo 14,1 % pacientov, liečbu antihypertenzívami malo 74 % pacientov a hypolipidemikami 53 % pacientov. Gliptíny boli pri zaradení najčastejšie predpísané ako prídavná liečba k metformínu (41,1 %) alebo ku kombinácii metformín + sulfonylurea (13,0 %). Použitie gliptínov ako druholíniovej monoterapie u pacientov, u ktorých metformín nie je vhodný pre kontraindikáciu alebo intoleranciu, je veľmi zriedkavé (tab. 1).

Primárne a sekundárne cieľové ukazovatele

Priemerná hodnota HbA_1c klesala počas štúdie z 8,79 % ± 1,26 % pri zaradení na 7,89 % ± 1,16 % po 3 mesiacoch a 7,57 % ± 1,1 % po 6 mesiacoch liečby, poukazujúc na pozitívny efekt liečby gliptínmi (tab. 2). Priemerná zmena bola -0,87 % (95 % CI = -0,95, -0,78; p < 0,0001) v 3. mesiaci a -1,17 %; (95 % CI = -1,26, -1,08; p < 0,0001) v 6. mesiaci liečby. Podiel pacientov s HbA_1c ≥ 10 % klesol z 19,8 % na 4,3 %.

Multivariačná analýza (ANCOVA) ukázala, že redukcia HbA_1c je vyššia u pacientov z vysokou vstupnou hodnotou HbA_1c (p < 0,01), univerzitným vzdelaním (p = 0,011) a v liečebnom režime, kde gliptín bol pridaný k liečbe metformínom (p = 0,005). Nižšia zmena HbA_1c bola dosiahnutá u pacientov s vysokým BMI (p < 0,001) a inzulínovou liečbou (p < 0,01). Nebola zistená závislosť na trvaní diabetu, veku, pohlaví, fajčení a prítomnosti vaskulárnych komplikácií.

Individuálne ciele HbA_1c pre nasledujúcu návštevu boli nastavené na návšteve pri zaradení do štúdie a na návšteve po 3 mesiacoch liečby. Individuálne ciele majú široké spektrum hodnôt, pričom vyššie cieľové hodnoty sú stanovené pre pacientov s vysokým vstupným HbA_1c. Priemerné očakávané cieľové hodnoty boli 7,6 % ± 1,0 % po 3. mesiaci a 7,1 % ± 0,9 % po 6. mesiaci liečby. V porovnaní so skutočne dosiahnutými hodnotami glykémie (očakávaná zmena medzi zaradením a hodnotami po 3. mesiacoch o -1,20 % vs skutočná zmena o -0,87 % ; očakávaná zmena medzi 3. a 6. mesiacom o -0,72 %, skutočná zmena o -0,31 %) možno konštatovať, že ciele stanovené lekárom sú ambicióznejšie ako reálne dosiahnutá zmena v klinickej praxi (graf. 1). Celkovo 40,5 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty HbA_1c po 3. mesiaci a 31,4 % po 6. mesiaci liečby. Multivariačná analýza (logistická regresia) preukázala, že dosahovanie individuálneho cieľa je nižšie u pacientov s nízkym vstupným HbA_1c (p < 0,001) a vysokou očakávanou zmenou HbA_1c (p < 0,001). Dosiahnuté výsledky môžeme interpretovať nasledovne: vysoké očakávania pri nízkom vstupnom HbA_1c nie sú v reálnej klinickej praxi naplnené.

Veľký glykemický profil pozostával zo 7 meraní denne. Miera dennej variability glykémie bola stanovená pomocou MAGE algoritmu u pacientov s aspoň 6 zaznamenanými dennými meraniami glykémie. Hodnota MAGE ≤ 2,8 znamenala nízku hladinu dennej variability.

Glykemický profil bol dostupný retrospektívne u 33 % pacientov v čase pred zaradením do štúdie a prospektívne u 70 % po 3. mesiaci a u 63 % pacientov po 6. mesiaci od zaradenia (tab. 2). Podiel pacientov s domácim monitoringom jednoznačne narástol vplyvom zaradenia pacienta do štúdie.

Nebol zistený žiadny rozdiel medzi hodnotami glykémie počas pracovného dňa a cez víkend a pre ďalšie analýzy bola použitá hodnota z pracovného dňa. Priemerné denné hodnoty glykémie sa znížili z 10,3 mmol/l ± 2,2 pri zaradení na 8,7 mmol/l ± 1,7 v 3. mesiaci 8,4 mmol/l ± 1,6 v 6. mesiaci (p<0,001 vs hodnota pri zaradení). Nízka hodnota dennej variability bola dosiahnutá u 50 % pacientov v čase zaradenia do štúdie, 70 % po 3. mesiaci a 79 % po 6. mesiaci liečby (p < 0,001). Jednoznačne možno konštatovať výrazný nárast kompenzácie dennej variability počas sledovania. Mutlivariačná analýza (logistická regresia) nezistila žiadne štatisticky významné prediktory dosiahnutia dobrej kompenzácie dennej variability glykémie.

Údaje o výskyte mikrovaskulárnych komplikácií boli zaznamenané v čase zaradenia pacienta do štúdie. Najčastejšou komplikáciou DM2T bola diabetická polyneuropatia, ktorá sa vyskytla u 171 (27,8 %), diabetická retinopatia u 80 (13,0 %) s prevažne neproliferatívnou formou a nefropatia u 76 (12,4 %) pacientov (tab. 1). Ulkusy na dolných končatinách sa vyskytli len u 3 (0,5 %) pacientov. Z retrospektívnych údajov vyplýva, že v priebehu 6 mesiacov sledovania iného špecialistu navštívilo 92,5 % pacientov s retinopatiou, 57 % pacientov s diagnostikovanou neuropatiou a 62 % pacientov s diagnostikovanou nefropatiou. Výsledky poukazujú, že časť pacientov zostáva bez dispenzarizácie u špecialistu pre danú komplikáciu.

Vyššia incidencia retinopatie, nefropatie a neuropatie bola pozorovaná u pacientov s dlhším trvaním diabetu (p<0,01) a pri liečbe inzulínom (p < 0,01). Nezistil sa vplyv veku, pohlavia, fajčenia, vzdelania, ani vstupnej hodnoty HbA_1c. Vyšší BMI viedolo k vyššiemu výskytu neuropatie (p = 0,029), ale nie retinopatie, ani nefropatie.

Počas sledovania došlo k miernemu, ale štatisticky významnému zníženiu telesnej hmotnosti pacientov. Priemerná zmena bola -0,86 kg po 3 mesiacoch a -1,50 kg po 6 mesiacoch sledovania. Dosiahnuté zmeny sú výrazne nižšie ako očakávania lekára. Individuálne ciele pre zmenu hmotnosti boli -2,75 kg medzi zaradením a 3. mesiacom liečby a -2,68 kg medzi 3. a 6. mesiacom liečby. Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty zmeny hmotnosti, bol 28,7 % po 3 mesiacoch a 23,7 % po 6 mesiacoch liečby a poukazuje na nepomer medzi vysokými očakávaniami lekára a reálne dosiahnutou redukciou hmotnosti.

Ku koncu sledovania lekári vypísali celkové subjektívne hodnotenie dosiahnutia individuálnych cieľov pre konkrétneho pacienta (graf 2). Hodnotenie súhlasí so závermi štúdie, že najľahšie je redukovať HbA_1c pomocou farmakologickej liečby, náročnejšie je presvedčiť pacientov k domácemu monitoringu glykémie a najťažšie je primäť pacientov zmeniť životný štýl prezentovaný ako zvýšenie aeróbnej aktivity a redukciu hmotnosti.

Analýza bezpečnosti

Zisťovanie a hlásenie nežiaducich účinkov vychádzalo zo schémy dobrovoľného hlásenia, čo je najčastejšie používaná metóda na zisťovanie nežiaducich účinkov pre nové lieky v klinickej praxi [7,8]. Nežiaduce udalosti boli vo všeobecnosti zriedkavé, pravdepodobne nedostatočne hlásené v celkovej populácii ako aj na Slovensku. Celkovo bolo hlásených len 11 prevažne nezávažných nežiaducich účinkov. Súvis s liečbou glitpínmi bol len u 7 pacientov. Z dôvodu malého počtu udalostí sa nevykonala štatistická analýza rozdielov medzi skupinami.

Diskusia

Štúdia poskytla údaje s vysokou kvalitou a mierou sledovania pacientov. Kvalita vstupných údajov prevyšovala očakávania autorov. Výnimku predstavujú údaje o kompliancii pacientov, ktorá nebola správne pochopená a vyplnená. Kompliancia pravdepodobne nemôže byť hodnotená čisto na základe subjektívneho hodnotenia lekárom a počtu vrátených tabliet a vyžadovala by samostatný dizajn štúdie.

Hlavné metodologické obmedzenie štúdie spočíva v neintervenčnom dizajne a nekontrolovanom nábore pacientov. Nábor pacientov do longitunálnej štúdie nesie so sebou riziko zaradenia pacientov, ktorí pravidelne navštevujú diabetológa, sú ochotní spolupracovať a zaujímajú sa o manažment svojho ochorenia viac ako je priemer všeobecnej populácie diabetikov.

Štúdia preukázala, že došlo k poklesu hodnôt glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) vo všetkých preddefinovaných terapeutických režimoch ako dôsledok liečby gliptínmi. Na redukciu HbA_1c mohli mať vplyv aj ďalšie faktory, ako sú zvýšená pozornosť k ochoreniu vyplývajúca z účasti v štúdii a zvýšenej frekvencie domáceho monitoringu glykémie alebo povzbudenie k aeróbnej aktivite a redukcii telesnej hmotnosti. Vplyv iniciatívy pacienta demonštruje zistenie, že u pacientov s vysokoškolským vzdelaním došlo k vyššej redukcii HbA_1c, pravdepodobne vďaka svedomitejšiemu prístupu k manažmentu ochorenia. Čistý efekt vplyvu liečby gliptínov na redukciu HbA_1c je možné hodnotiť len v randomizovanej klinickej štúdii.

Záver

Údaje zo štúdie CITADELA preukázali, že v reálnej klinickej praxi pridanie gliptínov u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie viedlo k štatisticky významnej redukcii HbA_1c vo všetkých preddefinovaných liečebných režimoch. Výsledky naznačujú, že očakávania lekárov sú ambiciózne a individuálne ciele glykemickej kompenzácie stanovené pre pacienta nie sú v reálnej klinickej praxi dostatočne naplnené. Výsledky štúdie ukazujú, že v reálnej klinickej praxi je najjednoduchšie redukovať HbA_1c pomocou farmakologickej liečby, náročnejšie je presvedčiť pacientov k domácemu monitoringu glykémie a najťažšie je primäť pacientov k zdravšiemu životnému štýlu.

Investigátori (uvedení v abecednom poradí)

MUDr. Jana Babíková, Rimavská Sobota; MUDr. Viera Belková, Turzovka; MUDr. Oľga Beňušová, Štúrovo; MUDr. Jozef Brečka, Bratislava; MUDr. Mária Čákyová, Poprad; MUDr. Ján Čulák, Preividza; MUDr. Jolana Drotárová, Dunajská Streda; MUDr. Blažena Dysková, Keržmarok; MUDr. Ľudmila Forbaková, Liptovský Hrádok; MUDr. Daniela Garajová, Zlaté Moravce; MUDr. Alžbeta Ginelliová, Kráľovský Chlmec; MUDr. Vladimír Grumel, Vranov nad Topľou; MUDr. Anna Gyuttmentová, Bánovce nad Bebravou; MUDr. Mária Iváková, Žilina; MUDr. Gabriela Ivaničová, Košice; MUDr. Peter Kentoš, PhD., Banská Bystrica; MUDr. Valéria Krajčovičová, Galanta; MUDr. Daniela Kollárová, PhD., Šurany; MUDr. Júlia Krnáčová, Hnúšťa; MUDr. Gabriela Lacková, Levice; MUDr. Katarína Malicherová, Čadca; MUDr. Martina Merčiaková, Sabinov; MUDr. Zuzana Némethyová, CSc., Bratislava; MUDr. Elena Nehajová, Čadca; MUDr. Agneša Okellová, Topoľčany; MUDr. Ladislav Pavlík, Šaľa; MUDr. Radovan Plášil, Vrútky; MUDr. Oľga Polková, Martin; MUDr. Eva Prekopová, Komárno; MUDr. Karol Rummer, Veľký Meder; MUDr. Oľga Rybárová, Revúca; MUDr. Mária Škovránová, Snina; MUDr. Lujza Štrbová, Pezinok; MUDr. Gabriela Švrčková, Skalica; MUDr. Ján Truban, Dolný Kubín; MUDr. Monika Urbanová, Nitra; MUDr. Anton Vargovič, Svidník; MUDr. Zlatica Vasilenková, Humenné; MUDr. Daniela Vojtková, Košice; MUDr. Renáta Žalúdková, Michalovce; MUDr. Jozef Žilinka, Piešťany

Doručené do redakcie 30. 4. 2015

Prijaté po recenzii 11. 5. 2015

MUDr. Zuzana Némethyová , CSc.

zuzana.nemethyova@mail.t-com.sk

Dia centrum plus, s.r.o., Bratislava