Liečba metformínom a jeho vplyv na prežívanie pacientov s diabetes mellitus 2. typu
Metformin treatment and its effect on survival in patients with type 2 diabetes mellitus
Longitudinal monitoring of metformin treatment of patients with type-2 diabetes mellitus leads to the improvement of their survival. Multicentric follow-up in four centers of the United Kingdom during years 2016–2021 evaluated coronary microvascular function in relation to the metformin therapy. Significant improvement of myocardial perfusion reserve lead to better prognosis of the patients with type-2 diabetes mellitus. Measurement of myocardial perfusion reserve is the better measure for endothelial function, than myocardial perfusion flow.
Keywords:
metformin – mellitus – microcirculation – myocardial function – prognosis
Authors:
Andrej Dukát 1; Juraj Payer 1; Ján Kyselovič 1; Milan Kriška 2; Patrik Valent 1; Peter Jackuliak 1
Authors‘ workplace:
V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava
1; Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LF UK v Bratislave
2
Published in:
Forum Diab 2023; 12(3): 103-105
Category:
Review Article
Overview
Dlhodobé sledovanie liečby metformínom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vedie ku ich lepšiemu prežívaniu. Multicentrická štúdia v 4 centrách Spojeného kráľovstva v období rokov 2016–2021 sledovala mikrovaskulárnu funkciu koronárnych artérií vo vzťahu k liečbe metformínom. Významné zlepšenie rezervy perfúzie myokardu viedlo k priaznivému ovplyvneniu prognózy a zlepšeniu prežívania pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Meranie perfúznej rezervy myokardu sa ukázalo byť lepším ukazovateľom pre endotelovú funkciu v tejto skupine pacientov než meranie prietoku krvi v myokarde.
Klíčová slova:
diabetes mellitus – funkcia myokardu – metformín – mikrocirkulácia – prognóza
Úvod
Vedúcou príčinou mortality u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je srdcovocievne ochorenie. Liečba metformínom je najčastejšie používanou farmakoterapiou v bežnej klinickej praxi.
Je stále odporúčaná niektorými skupinami autorít, aj ako prvá línia liečby pre pacientov s DM2T. Longitudinálne sledovanie bolo realizované v 4 centrách v Spojenom kráľovstve v období rokov 2016–2021 [1]. Dlhodobé klinické sledovanie liečby metformínom u nich preukázalo významné zlepšenie koronárnej mikrocirkulácie. Táto liečba viedla aj ku významne zlepšenému prežívaniu v tejto skupine pacientov.
Farmakologické implikácie
Inzulínová rezistencia, endotelová dysfunkcia, obezita a metabolický syndróm sa spolupodieľajú na rozvoji DM2T [2]. Porucha endotelovej funkcie u týchto pacientov významne urýchľuje rozvoj mikrovaskulárnych komplikácií. Mikrovaskulárna dysfunkcia v koronárnom riečisku znižuje myokardiálnu rezervu perfúzie [3,4]. Bolo dokázané, že liečba metformínom zlepšuje dysfunkciu endotelu významne [5,6]. V experimente vedie k významnému vzostupu adenozínu pri perfúzii myokardu a v klinickom sledovaní obnovuje vyrovnanie medzi vazokonstrikčnými a vazodilatačnými vplyvmi pri inzulínovej rezistencii [7].
Metformín je jedným z najčastejšie používaných antihyperglykemik v súčasnej klinickej praxi. V klasickej štúdii UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) znižoval riziko infarktu myokardu o 39 % [8]. Okrem toho liečba metformínom o 40 % znižuje kardiovaskulárnu mortalitu v porovnaní s monoterapiou sulfonylureou [9].
Metformín zlepšuje funkciu endotelu a znižuje inzulínovú rezistenciu u pacientov s DM2T [9,10]. V štúdii PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes) liečba metformínom u pacientov s DM2T po koronárnej intervencii znižuje riziko smrti a infarktu myokardu o 79 % v porovnaní s liečbou inzulínom alebo sulfonylureou [11]. V metaanalýzach, ktoré sledovali intenzívnu kontrolu glukózy oproti normálnej kontrole, bol tento benefit malý [12]. Na druhej strane však prognostický význam liečby metformínom ako na kardiovaskulárnu, tak aj celkovú mortalitu u pacientov s koronárnou chorobou srdca je jasný [13].
U pacientov s DM2T bola zistená aj dysfunkcia mitochondrií a zvýšený oxidatívny stres [14]. Liečba metformínom vedie aj ku zníženiu hypertrofie a kardiovaskulárnej remodelácie, keďže zachováva ako systolickú, tak aj diastolickú funkciu ľavej komory srdca [15].
Klinické implikácie
Vyšetrením pomocou kardiovaskulárnej magnetickej rezonancie je možné získať podrobný anatomický, štrukturálny a fyziologický obraz kardiálnej funkcie u pacienta. Okrem toho umožňuje merať krvný tok v myokarde aj na hodnotenie mikrovaskulárnej dysfunkcie v koronárnom riečisku. U pacientov s diabetes mellitus krvný tok myokardu pri záťaži a perfúzna rezerva v myokarde sú významne znížené [3,4]. Obe uvedené veličiny sa dnes hodnotia aj s podporou procesu hodnotenia umelej inteligencie [1]. Títo autori sledovali vzorku 572 pacientov s diabetes mellitus s časovým mediánom 851 (765–935) dní. Výsledky kardiovaskulárnej magnetickej rezonancie a perfúzie pri záťaži porovnali s kontrolnou skupinou 52 subjektov (matchovaných na vek a pohlavie), bez anamnézy prítomného kardiovaskulárneho ochorenia, alebo prítomných kardiovaskulárnych rizikových faktorov (títo ani neužívali žiadny liek). Sledovaným faktorom bola liečba metformínom. Metformín zvyšoval perfúznu rezervu myokardu o 0,12 (0,08–0,40; p = 0,004) a porovnanie bez liečby vzhľadom na mortalitu predstavoval HR 0,29 (95% CI 0,12–0,73; p = 0,009). Liečba metformínom zlepšila prežívanie pacientov s DM2T verifikovanou pomocou kardiovaskulárnej magnetickej rezonancie: kompozitného ukazovateľa celkovej mortality, infarktu myokardu, mozgovocievnej príhody, potrebu hospitalizácie pre srdcové zlyhanie a potrebu koronárnej revaskularizácie.
Závery
Pri uvedenom longitudinálnom sledovaní sa preukázal benefit pri liečbe metformínom v porovnaní s kontrolami. V širšej populácii tejto skupiny pacientov sa liek predpisuje pacientom, ktorí majú vyššie pripočítateľné kardiovaskulárne riziko a morbiditu. Okrem predpisu metformínu majú v kombinovanej liečbe aj iné lieky, ktoré prinášajú aditívny benefit (napr. GLP1-agonisty, SGLT2-inhibítory atď). Posledné uvedené sledovanie je významné v tom, že doposiaľ nebolo známe, že metformín priaznivo ovplyvňuje aj marker – myokardiálnu perfúznu rezervu. Ten je markerom pre mikrovaskulárnu funkciu, je aj dokázaným významným prognostickým ukazovateľom a zároveň asociuje so zlepšením prežívania v tejto skupine rizikových pacientov.
Pacienti s DM2T liečení metformínom mali nižšiu mortalitu 2,3 % a mozgovocievnu príhodu 2,1 % než neliečení pacienti s týmto ochorením, u ktorých mortalita bola 8,7 % a mozgovocievna príhoda 5,4 %. Združený kombinovaný endpoint sa medzi skupinami nelíšil.
Dodatočný benefit liečby metformínom je dnes už dokázaný pri viacerých klinických stavoch a viacerých ochoreniach, ako sú kardiovaskulárne ochorenie, renálne ochorenie, hepatálne ochorenie, obezita, neurodegeneratívne a onkologické ochorenia [16–20].
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | andrej.dukat@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk
Doručené do redakcie 1. 4. 2023
Prijaté po recenzii 22. 5. 2023
Sources
- Sharrack N, Knott KD, Gulsin GS et al. Metformin associates with improved myocardial perfusion reserve and survival in patients with type 2 diabetes mellitus. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1101/2023.04.13.23288441>.
- Caballero AE. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes Res 2003; 11(11): 1278–1289. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/oby.2003.174>.
- Larghat AM, Swoboda PP, Biglands JD et al. The microvascular effects of insulin resistance and diabetes on cardiac structure, function, and perfusion: a cardiovascular magnetic resonance study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2014; 15(12): 1368–1376. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ehjci/jeu142>.
- Levelt E, Piechnik SK, Liu A et al. Adenosine stress CMR T1-mapping detects early microvascular dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus without obstructive coronary artery disease. J Cardiovasc Magn Reson 2017; 19(1): 81. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12968–017–0397–8>.
- Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002; 137(1): 25–33. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.7326/0003–4819–137–1-200207020–00009>.
- Dukát A, Kriška M, Kyselovič J, Payer J. Fibrilácia predsiení a liečba metformínom. Forum Diab 2023; 12(1): 52–54.
- Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2001; 37(5): 1344–1350. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/s0735–1097(01)01129–9>.
- [UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group]. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): 854–865. Erratum in Lancet 1998; 352(9139): 1558.
- Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH et al. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25(12): 2244–2248. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/diacare.25.12.2244>.
- Vitale C, Mercuro G, Cornoldi A et al. Metformin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. J Intern Med 2005; 258(3): 250–256. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2796.2005.01531.x>.
- Kao J, Tobis J, McClelland RL et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention. Am J Cardiol 2004; 93(11): 1347–1350. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2004.02.028>.
- Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373(9677): 1765–1772. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(09)60697–8>.
- Han Y, Xie H, Liu Y et al. Effect of metformin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery diseases: a systematic review and an updated meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2019; 18(1): 96. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12933–019–0900–7>.
- Dziubak A, Wojcicka G, Wojtak A et al. Metabolic Effects of Metformin in the Failing Heart. Int J Mol Sci 2018; 19(10): 2869. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3390/ijms19102869>.
- Gundewar S, Calvert JW, Jha S et al. Activation of AMP-activated protein kinase by metfomin improves left ventricular function and survival in heart failure. Circ Res 2009; 104(3): 403–411. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.190918>.
- Breining P, Jensen JB, Sundelin EI et al. Metformin targets brown adipose tissue in vivo and reduces oxygen consumption in vitro. Diabetes Obes Metab 2018; 20(9): 2264–2273. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.13362>.
- Neven E, Vervaet B, Brand K et al. Metformin prevents the development of severe chronic kidney disease and its associated mineral and bone disorder. Kidney Int 2018; 94(1): 102–113. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2018.01.027>.
- Bhat A, Sebastiani G, Bhat M. Systematic review: Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease. World J Hepatol 2015; 7(12): 1652–1659. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4254/wjh.v7.i12.1652>.
- Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. Cancer Prev Res 2014; 7(9): 867–885. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1158/1940–6207.CAPR-13–0424>.
- Morales DR, Morris AD. Metformin in cancer treatment and prevention. Annu Rev Med 2015; 66: 17–29. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-062613–093128>.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Forum Diabetologicum
![Issue 3](https://www.forumdiabetologicum.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image/e6ed88fb6e882b82c5a26e8827790a1d.jpg)
2023 Issue 3
Most read in this issue
- Prevalencia, skríning a popôrodná kontrola gestačného diabetu u pacientok v poistnom kmeni zdravotnej poisťovne Dôvera
- Diabetes mellitus z pohľadu asistovanej reprodukcie
- Liečba metformínom a jeho vplyv na prežívanie pacientov s diabetes mellitus 2. typu
- Novinky z 83. konferencie Americkej diabetologickej spoločnosti