Hyperurikémia a obličky

Souhrn

Už dávnejšie bol známy vzájomný vzťah medzi hladinou kyseliny močovej a kardiorenálnym syndrómom, avšak v poslednom období boli popísané aj niektoré nové súvislosti, predovšetkým v patofyziológii a klinike. Dnes je už dokázaná úloha hyperurikémie vo vzťahu ku rozvoju renálnej dysfunkcie. V tomto zdelení sa autori zamerali na popis prehľadu uvedených vzájomných súvislostí.

Klíčová slova:

hyperurikémia – kardiorenálny syndróm – kyselina močová

Úvod

Kyselina močová je konečným oxidačným produktom purínového metabolizmu a vylučuje sa obličkami [1]. Preto sú zvýšené hladiny kyseliny močovej prítomné u pacientov so zníženou glomerulárnou filtráciou. Tento vzájomný vzťah v patofyziológii renálneho ochorenia je znázornený na schéme. Hyperurikémia sa tak stáva užitočným markerom chronického renálneho ochorenia. Nateraz zostáva otvorená otázka, či sú tieto zmeny reverzibilné liečbou smerujúcou ku zníženiu abnormálne zvýšených hladín urikémie.

Patofyziológia hyperurikémie pri rozvoji a progresii obličkového ochorenia

Hyperurikémia spôsobuje vaskulárny zápal s následnou preglomerulárnou arteriolopatiou. Reakciou na hyperurikémiu je aj tubulointersticiálny zápal a fibróza.

Svoju úlohu zohráva aj aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosteron, ktorá sa spolupodieľa na poklese glomerulovej filtrácie a znížení frakčnej exkrécie sodíka. Celý proces je sprevádzaný zvýšenou tvorbou renínu a poklesom NO-syntázy. Na detrimentálnom účinku hyperurikémie sa podieľajú teda viaceré mechanizmy. Výsledkom je účinok prozápalový, proagregačný, prooxidačný a proliferačný, čo vo svojom dôsledku sú všetko vplyvy vaskulotoxické, ktoré sa navzájom spolupodieľajú na endotelovej dysfunkcii. Porucha funkcie endotelu je teda celkom na začiatku v patomechanizme urýchlenia aterotrombózy a následných kardiovaskulárnych príhod. Existuje vzťah ku dyslipidémii, prepojením cez systémový zápal. Zvýšená hladina kyseliny močovej je asociovaná so zvýšením pomeru triglyceridov ku HDL-cholesterolu a s prítomnosťou steatózy pečene (nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu či obezite) a s prítomnosťou zvýšenia markeru vysoko senzitívneho C-reaktívneho proteínu (high-sensitivity C-Reactive Protein – hsCRP), a to nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu.

Keďže až 70 % vylúčeného urátu sa uskutočňuje obličkami, hlavným určujúcim faktorom urikémie sú obličky. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom, keď kyselinu močovú degradujú črevné baktérie na amoniak a oxid uhličitý. Kyselina močová je jedným (i keď nie jediným) mechanizmom vedúcim ku progresii obličkového ochorenia. Vedie ku transformácii renálnych tubulárnych buniek na fibroblasty (transformácia epiteliálnych buniek na mezenchymálne v interstíciu je novým a doposiaľ neznámym mechanizmom). Aj samotná infúzia kyseliny močovej v experimente vedie ku zápalovej reakcii v obličke a zápal je spúšťacím mechanizmom (triggerom) progresie obličkového ochorenia. Uvedené patofyziologické mechanizmy sa následne potvrdili v klinickej štúdii LURIC a v post-hoc analýze štúdie EXCEL liečbou na každé zníženie kyseliny močovej o 1 mg/dl dochádza ku zlepšeniu glomerulárnej filtrácie o 1,15 ml/min v porovnaní s neliečenými. Kyselina močová (diétne faktory, inzulínová rezistencia, liečba diuretikami) je teda amplifikátorom progresie straty renálnych funkcií, a naopak jej zníženie liečbou alopurinolom vedie ku spomaleniu rýchlosti poklesu renálnych funkcií.

Už dávnejšie experimentálne práce preukázali, že pri zvýšení hladín kyseliny močovej dochádza ku významným zmenám v renálnej vaskulatúre. Hyperurikémia vedie k oxidatívnym zmenám závislým na nikotínamid adenín dinukleotid fosfát oxidáza (NAPDH), ktoré urýchľujú apoptózu, a tým aj rozvoj tubulointersticiálneho poškodenia obličiek. Popritom dochádza tiež ku zhrubnutiu aferentných arteriol a k poklesu renálneho krvného prietoku. V experimentálnych i humánnych modeloch sa konzistentne dokázal inverzný vzťah medzi výškou hladiny kyseliny močovej a endotelovou funkciou, ktorá následne vedie ku zhrubnutiu steny aferentnej arterioly v glomerule a zhoršení vazodilatačnej funkcie ako súčasť zhoršovania renálnych funkcií. Hyperurikémia spolu s poklesom počtu nefrónov zhoršuje autoreguláciu pri hypertenzii. Dlhšie trvajúca hyperurikémia vedie ku zvýšeniu citlivosti na soľ a znižovaniu prietoku v obličke pri hypertenzii. V tomto kontexte liečba na zníženie hladín kyseliny močovej alopurinolom zlepšila renálne funkcie pri hypertenzii [2,3]. Ďalšou možnou cestou vo vzťahu kyseliny močovej k renálnej dysfunkcii je fruktózová cesta. Fruktokináza sa exprimuje v proximálnom tubule obličky a v pečeni [4]. Fruktóza po metabolizovaní fruktokinázou vedie ku tvorbe oxidantov i kyseliny močovej s následným poškodením proximálneho tubulu obličiek. Toto spolu s endotelovou dysfunkciou, proliferáciou hladkých svalových buniek, zvýšením syntézy interleukínu 6 (IL6) a zhoršením tvorby kysličníka dusnatého vedú potom ku progresii chronického obličkového ochorenia [5].

Hyperurikémia a chronické ochorenie obličiek

Ukázalo sa, že hyperurikémia vedie ku zmenám vo fyziológii obličiek. Ako preukázala japonská štúdia s vyše 6 000 pacientami, urikémia bola prediktorom renálnych funkcií následne po 2 rokoch, relatívne riziko zdvojnásobenia kreatinínu v sére bolo 2,91 u mužov a 10,39 u žien. Ukazuje sa teda, že je užitočné stanovovať tento biomarker v budúcnosti u pacientov s vyšším rizikom [6].

V prospektívne sledovanej kohorte s viac ako 13 000 subjektov s normálnou funkciou obličiek sa ukázalo, že u 7,9 % z nich sa rozvinulo obličkové ochorenie pri sledovaní po dobu 8,5 roka. Bazálne hodnoty kyseliny močovej predikovali zhoršenie renálnych funkcií bez ohľadu na vek, pohlavie, diabetes mellitus, hypertenziu, hladinu sérových lipidov, bazálnych hodnôt kyseliny močovej, príjmu alkoholu a fajčenie [7].

Progresia renálneho ochorenia a vzťah ku mortalite

Dnes sa všeobecne predpokladá, že hyperurikémia predisponuje ku vzniku obličkového ochorenia de novo, a tým vedie ku ďalšej progresii ochorenia až po celkové zvýšenie mortality u tejto skupiny pacientov. V klinike sa ukázali byť prediktormi ako kyselina močová, tak aj existujúci stupeň glomerulárnej filtrácie [8]. Pri takmer desaťročnom sledovaní 1 600 pacientov s glomerulárnou filtráciou medzi 15 l/min/1,73 ² a 60 l/min/1,73 ² mala až polovica z nich závažnú kardiálnu príhodu v sledovanom období a v závislosti so stúpaním hladiny kyseliny močovej dochádzalo ku vzostupu celkovej mortality [9].

Pri sledovaní skupiny pacientov so závažnou obličkovou dysfunkciou sa ukázal zrejmý exponenciálny vzťah medzi hladinou kyseliny močovej (>8,9 mg/dl) a mortalitou: HR 1,96 (95% CI 1,10–3,48; p = 0,02) [10].

Zníženie hladín kyseliny močovej liečbou (napr. alopurinolom) môže mať význam v renoprotekcii (glomerulárnej filtráci), avšak jednoznačný vplyv na zníženie mortality, vrátane kardiovaskulárnej nie je zatiaľ v klinických štúdiách dokázaný [11,12]. Z realizovaných 11 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej hladiny kyseliny močovej k poklesu glomerulovej filtrácie a incidencii chronickej obličkovej choroby sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko RR 1,18 (95% CI 1,15–1,22). Kyselina močová je vôbec nezávislým rizikovým faktorom pre progresiu zníženia renálnej funkcie počas 5 rokov sledovania u zdravých osôb – darcov krvi [13].

V medicíne dôkazov máme k dispozícii tiež výsledky štúdie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) na viac ako 9 000 pacientoch s EKG-dokázanou hypertrofiou ľavej komory srdca. Po dobu 4,8 roka boli liečení buď betablokátorom (atenolol), alebo sartanom (losartan). Pri subanalýze liečby losartanom, ktorá má tiež hypourikemický efekt, bol nájdený mierny vztah medzi kyselinou močovou a kardiovaskulárnymi závažnými príhodami viac u žien: HR 1,025 (95% CI 1,013–1,037; p < 0,0001) [14].

Záver

Kým donedávna sa iba predpokladal možný vzťah hyperurikémie k renálnemu ochoreniu, dnes je už kauzálny vzťah potvrdený ako v experimentoch, tak i v klinike. Je markerom poklesu renálnych funkcií u daného pacienta v budúcnosti. Je v kauzálnom vzťahu k rozvoju chronického obličkového ochorenia a negatívnym prognostickým markerom vzniku i akútneho renálneho zlyhania [16].

Viaceré klinické sledovania ukazujú, že kyselina močová je možným kauzálnym faktorom, ktorý zhoršuje renálne funkcie [16]. Hyperurikémia vedie ku zmenám v renálnej architektúre, ako pri akútnom, tak i chronickom ochorení obličiek. Môže sa tak stať užitočným biomarkerom pri obličkových ochoreniach. O vplyvoch hypourikemickej liečby na kardiorenálnu mortalitu ukážu až cielené klinické štúdie [17].

prof. MUDr.Viera Spustová, DrSc.

viera.spustová@szu.sk

www.szu.sk

Doručené do redakcie 28. 2. 2019

Prijaté po recenzii 15. 3. 2019