Vzťah medzi nadhmotnosťou a obezitou s vývojom kardiovaskulárnych ochorení

Souhrn

Prevalencia nadhmotnosti a obezity vo svete i u nás ohromne stúpa. Naprostá väčšina úmrtí v súvislosti s nadhmotnosťou a obezitou je kardiovaskulárneho (KV) pôvodu. Viaceré štúdie preukázali asociáciu medzi vzostupom výskytu nadhmotnosti a obezity s ischemickou chorobou srdca; asociácia s inými kardiovaskulárnymi ochoreniami (KVO) je menej dokladovaná. Analýza švédskych autorov štúdie s mendelovským randomizačným prístupom prešetrovala asociáciu nadhmotnosti/obezity (podľa BMI) s viacerými KVO, pričom použili genetické dáta Biobanky vo Veľkej Británii – súbor 367 703 osôb vo veku 40–69 rokov. Obdobím zberu dát boli roky 2006–2010. Priemerný vek súboru bol 57 rokov, mužov bolo 46 %, fajčiarov 10,3 %. Zhodnotili 96 SNPs (genetické údaje, Single Nucleotide Proteins), ktoré vysvetlili 1,6% variabilitu v BMI a 0,8% variabilitu charakteristiky tukového tkaniva. Gene­ticky ovplyvnený BMI významne a pozitívne asocioval s 8 KVO: najvýraznejšie so stenózou aortálnej chlopne (relatívne riziko 1,13), potom so srdcovým zlyhávaním (RR 1,12), s hlbokou venóznou trombózou a s arté­riovou hypertenziou (obe ochorenia s RR 1,10), ostatné ochorenia od RR 1,07 a menej. Novým poznatkom tejto analýzy je skutočnosť, že nadhmotnosť a obezita významne podporujú vznik stenózy aortálnej chlopne.

Klíčová slova:

genetická analýza – kardiovaskulárne ochorenia – nadváha – obezita

Úvod

Obezita je chronický klinický stav, ktorý je výsledkom genetických, metabolických, enviromentálnych a beha­viorálnych faktorov a je spojená so zvýšenou morbiditou a mortalitou. Vo väčšine prípadov je to dôsledok dlho­dobej chronickej energetickej nerovnováhy pri zvýšenom energetickom príjme a zníženom energetickom výdaji. Obezita je charakterizovaná akumuláciou tuku s mnohopočetnými orgánovo-špecifickými patologickými následkami, ktoré významne ovplyvňujú ako morbiditu, tak aj kvalitu a dĺžku života obézneho jedinca. Prevalencia osôb so zvýšeným BMI (body mass indexom) vo svete i u nás neustále stúpa [1]. Nesprávne stravovacie návyky so zvýšeným BMI, fajčenie, artériová hypertenzia, nadmerná konzumácia alkoholu, užívanie drog patria k vedúcim príčinám zvýšenej morbidity a mortality [2]. Z viacerých epidemiologických štúdií je známe, že obezita je spojená s vyššou úmrtnosťou a odhaduje sa, že 30–40 % celkovej úmrtnosti je spojenej s obezitou. Vzťah medzi hmotnosťou a úmrtnosťou má tvar krivky „J“, teda osoby s nízkou hmotnosťou (BMI < 19 kg/m²) a naopak s vysokou hmotnosťou (BMI > 25 kg/m²) majú vyššiu úmrtnosť než osoby s BMI 19–25 kg/m² [3,4,5]. Súvislosť medzi nárastom BMI a mortalitou dokumentuje metaanalýza 239 prospektívnych štúdií [6]. U oboch pohlaví sa najnižšia mortalita zistila pri BMI 22,5–25 kg/m². Vo všetkých vekových kategóriách 35–59 rokov, 60–69 rokov, 70–79 rokov a 80–89 rokov sa zistil výrazný nárast mortality u osôb s BMI 25–50 kg/m². BMI takmer lineárne súvisel so systolickým a diastolickým tlakom krvi. Obezita bola významne spojená i s diabetom. To vysvetľuje súvislosť BMI a nárastu počtu úmrtí z dôvodu koronárnej choroby srdca so 40% nárastom mortality pre ICHS na nárast BMI o každých 5 kg/m². Asi dve tretiny úmrtí, zapríčinených zvýšeným výskytom nadváhy/obezity, sú kardiovaskulárne (KV) úmrtia [1]. Táto asociácia medzi vzostupom výskytu nadhmotnosti/obe­zity a ischemickou chorobou srdca (ICHS) bola v štúdiách opakovane potvrdená, ale asociácia s inými kardiovaskulárnymi (KVO) ochoreniami je v tomto smere menej dokladovaná [7,8,9,10]. Výsledky observačných štúdií však napovedajú o asociácii nadhmotnosti/obe­zity i s ďalšími KVO [11,12,13]. Švédski autori [14] využili vo svojej analýze mendelovský randomizačný prístup, aby sa bližšie pozreli na asociáciu nadhmotnosti/obezity (podľa BMI, čo definuje u osoby stav jej adipozity) s viacerými KVO. A získali pozoruhodné výsledky.

Charakter analýzy

Mendelovská randomizácia je epidemiologickou metódou, ktorá zohľadňuje genetické varianty (obvykle SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms) istých KVO (stavov) v asociácii s modifikovateľným rizikovým faktorom, akým je napríklad aj BMI [15]. Autori získali genetické údaje z Biobanky vo Veľkej Británii (UK) [16], ktoré sa utvárali v rokoch 2006–2010. Do analýzy zahrnuli len prí­slušníkov kaukazoidnej populácie narodených vo Veľkej Británii. Analyzovaný súbor tvorilo 367 703 osôb vo veku 40–69 rokov: z elektronických medicínskych údajov mali potrebné klinické informácie a KVO vzťahovali so SNPs (pričom genetické údaje boli asociované s BMI) a využili tu získané skúsenosti z inej metaanalýzy [17], kde táto UK Biobanka v metaanalýze zahrnutá nebola. Zohľadnili celkovo 96 SNPs (polymorfizmov).

Výsledky analýzy a posolstvo štúdie

Priemerný vek horeuvedeného súboru bol 57,2 rokov a 46 % osôb boli muži. Fajčiarov bolo 10,3 % a užívajúcich alkohol 93,4 %. Spomínaných 96 SNPs (genetických údajov o BMI) vedelo vysvetliť 1,6% variabilitu v BMI, no a 82 SNPs vedelo vysvetliť 0,8% variabilitu v tukovom indexe (fat mass index) a 0,7% variabilitu v indexe netukovej váhy/hmotnosti (fat-free mass index).

Geneticky ovplyvnený BMI významne a pozitívne asocioval s 8 (zo 14) KVO: s aortálnou chlopňovou stenózou (RR: 1,13; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²), so srdcovým zlyhávaním (RR: 1,12; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²), s hlbokou venóznou trombó­zou (RR: 1,10; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²), s hypertenziou (RR: 1,10; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²), s periférnym arteriálnym ochorením (RR: 1,07; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²), s ischemickou chorobou srdca (RR: 1,07; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²), s predsieňovou fibriláciou (RR: 1,07; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²) a s pľúcnou embolizáciou (RR: 1,06; významne pre vzostup BMI o 1 kg/m²). Hraničný (štatisticky) bol vzťah nárastu BMI k subarachnoidálnemu krvácaniu, ale nenašiel sa vzťah k aortálnej aneuryzme, ischemickej cievnej mozgovej príhode či tranzitórnemu ataku a ani ku intracerebrálnej hemorágii.

Autori realizovali aj analýzu vzťahu masy tuku v tele (fat mass) oproti spomínaným KVO a našli ich pozitívny vzťah u 9 zo 14 ochorení (pribudli ischemická mozgová príhoda a tranzitórny ischemický atak). Analýza vzťahu „fat-free mass“ (bez tuku) asociovala s ochoreniami inverzne.

Štúdia analyzovala kauzálnu úlohu BMI (a zloženia tela z hľadiska prítomnosti tuku) pri vzniku viacerých KVO. Preukázala, že vyšší BMI a vyšší tukový index hmotnosti zvyšujú KV-riziko pre vznik mnohých KVO. Novšou skutočnosťou je, že osobitne vznik stenózy aortálnej chlopne je na čele týchto KVO. Je to v súlade i s ďalšími štúdiami [11,18,19], v ktorých sa tiež potvrdil skorší vývoj stenózy aortálnej chlopne s nárastom BMI. Vzťah vyššieho BMI so srdcovým zlyhávaním preukázala štúdia ENGAGE (19 384 osôb) [7], vzťah s venóznym tromboembolizmom INVENT štúdia (52 632 osôb) [20] a s periférnym arteriálnym ochorením čínska štúdia (11 477 dospelých) [21]. Potenciálne mechanizmy vzťahu BMI s KVO sú nasledovné:

• väčšia hypertrofia ľavej komory s nárastom BMI
• zvýšená sérová koncentrácia triacylglycerolov, glyk­émie, inzulinémie a IL6 (zápalového biomarkeru) – to všetko podporuje vývoj KVO [10]
• vývoj artériovej hypertenzie s nárastom BMI

Osoby s BMI > 30 kg/m² majú v porovnaní s osobami s normálnou hmotnosťou 2-násobne zvýšené riziko vývoja artériovej hypertenzie. U každého druhého obézneho človeka sa v priebehu jeho života vyvinie artériová hypertenzia, takže artériová hypertenzia predstavuje s 50% výskytom najčastejšie sprievodné ochorenie obezity. Tukové tkanivo je i endokrinným orgánom. Syntetizuje a uvoľňuje viaceré špecifické komponenty, napr. kortizol, estrogén, leptín, adiponektín, rezistín, neesterifikované voľné mastné kyseliny, interleukín 6 (IL6), tumor necrosis factor alfa (TNFalfa), inhibítor aktivátora plazminogénu 1 (PAI-1) a iné. Tieto sa potom spolupodieľajú na celkovom kardiometabolickom riziku u daného pacienta [22]. Tukové tkanivo je prostredníctvom viacerých mechanizmov priamo začlenené i do patogenézy artériovej hypertenzie. Tieto mechanizmy zahŕňajú alteráciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS), zvýšenie aktivity sympatikového nervového systému, inzulínovej rezistencie, leptínovej rezistencie, alteráciu koagulačných a zápalových faktorov s rozvojom endotelovej dysfunkcie. Aktivácia adipózneho RAAS je včlenená obzvlášť do vzniku a rozvoja hypertenzie pri centrálnom (viscerálnom) type obezity. Najmä pri tomto type obezity je zvýšená hladina plazmatického aldo­sterónu. Príčinou jeho zvýšenia môže byť produkcia potentných mineralokortikoidy uvoľňujúcich faktorov, alebo účinok oxidovaných zlúčenín kyseliny linolénovej na syntézu aldosterónu.

Výpovedná hodnota tejto štúdie spočíva i v tom, že sleduje jednu a tú istú populáciu osôb (geneticky i klinicky), nepreukázala sa prítomnosť „paradoxu obezity“, teda že obezita „chráni“ chorého pri vážnom ochorení! A analýza sa dotýkala osôb kaukazoidného pôvodu a Európanov. Netreba zabúdať i na to, že „genetické štúdie“ našli úlohu génov pri určovaní BMI, avšak úlohu tu hrajú aj faktory životného štýlu, napr. diéta a telesná aktivita [23]. Preto sa v prevencii nárastu BMI, ale i KVO zdôrazňuje význam racionálneho stravovania a telesnej aktivity [24]. Aj mierna redukcia telesnej hmotnosti môže vyvolať významnú redukciu aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón v cirkulácii a v tukovom tkanive. Strata hmotnosti o 5 % je spojená s redukciou hladín angiotenzinogenu o 27 %, renínu o 43 %, aldosterónu o 31 %, aktivity angiotenzin-konvertujúceho enzýmu o 12 % a expresie angiotenzinogenu v tukovom tkanive o 20 % [25]. Redukcia hmotnosti vedie tiež ku zlepšeniu endotelovej dysfunkcie, znižuje sympatikovú nervovú aktivitu a zlepšuje funkciu baroreceptorov.

Záver

Adipozita (vzostup BMI) asociuje s mnohými kardiovaskulárnymi ochoreniami, ale rozdielnou silou pôsobenia. Vieme, že vývoj KVO významne ovplyvňujú i deje metabolické (diabetes, diabezita a pod), a preto treba z dôvodov multifaktoriálnej a zložitej patofyziológie diabezity pristupovať ku prevencii a liečbe komplexne, počnúc globálnou populačnou stratégiou, cez individuálnu stratégiu vysokorizikového pacienta, až po sekundárnu a terciárnu prevenciu.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc. | jan.murin@gmail.com | www.fmed.uniba.sk 

Doručené do redakcie 30. 3. 2020

Prijaté po recenzii 24. 4. 2020