Hodnotenie rizika osteoporózy u pacienta s diabetes mellitus 2. typu – keď meranie kostnej hustoty nepostačuje

Souhrn

Úvod: Osteoporóza je čoraz rozšírenejším ochorením, rovnako ako diabetes mellitus (DM). V súčasnosti je už akceptovaný fakt, že osteoporotické zlomeniny sú závažnou komorbiditou a komplikáciou DM. Riziko fraktúr je zvýšené jednak u pacientov s DM 1. typu (DM1T), u ktorých je znížená kostná denzita, avšak aj u pacientov s DM 2. typu (DM2T), a to napriek normálnym hodnotám kostnej denzity. Cieľ: Zistiť zmeny kostnej denzity u pacientok s DM1T a DM2T a porovnať s kontrolnou skupinou bez poruchy metabolizmu sacharidov. Súbor a metodika: Analyzovali sme kohortu postmenopauzálnych žien s DM a matchovanou kontrolnou skupinou. Súbor tvorilo 145 žien, pričom 76 malo DM (25 malo DM1T, 51 malo DM2T) a 69 žien bolo bez poruchy metabolizmu glukózy. U všetkých pacientok bola vyšetrená centrálna kostná denzita (v oblasti chrbtice a bedra) metodikou DXA, boli vyšetrené parametre glykemickej kompenzácie, boli zmerané antropometrické parametre. Následne sme výsledky štatisticky spracovali. Výsledky: Hodnota kostnej denzity bola u DM1T signifikantne (p = 0,01) nižšia oproti kontrolnej skupine v oblasti chrbtice (0,71 ± 0,13 g/cm² vs 0,98 ± 0,13 g/cm²) aj v oblasti bedra (0,61 ± 0,10 g/cm² vs 0,81 ± 0,13 g/cm²). Pacientky s DM2T mali vyššiu hodnotu BMD oproti pacientkam s DM1T (LS 0,91 ± 0,16 g/cm² vs 0,71 ± 0,13 g/cm²; bedro: 0,79 ± 0,17 g/cm² vs 0,61 ± 0,13 g/cm²). Rozdiel v BMD pacientok s DM2T oproti kontrolnej skupine bol nesignifikantný. Pacientky s DM1T mali oproti pacientkam s DM2T vyšší výskyt osteoporózy (35 % vs 11 %). U diabetičiek s DM2T až 76 % tvorili práve pacientky s osteopéniou. V kontrolnej skupine až 65 % pacientok nemalo ani osteoporózu a ani osteopéniu, 32 % pacientok malo osteopéniu a 3 % osteoporózu. Záver: Postmenopauzálne ženy s DM1T majú výrazne zníženú kostnú denzitu oproti kontrolnej skupine. Pacientky s DM2T majú vyššie hodnoty BMD než u DM1T porovnateľné s nediabetickou populáciou. Tento fakt sťažuje identifikáciu rizikových skupín diabetikov s DM2T. Preto sa v klinickej praxi diskutujú ďalšie modality na zlepšenie hodnotenia rizika osteoporózy u DM2T, jedným z nich je kombinácia denzitometrie a stanovenia trabekulárneho kostného skóre (TBS).

Klíčová slova:

diabetes mellitus – fraktury – glykemická kompenzácia – kvalita kosti – osteoporóza

Úvod

Osteoporóza a metabolické ochorenia kostí sa považujú za komorbidity, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s diabetes mellitus (DM). Podľa niektorých údajov je osteoporóza jednou z chronických komplikácií DM. Tak samotný DM ako aj diabetické komplikácie ovplyvňujú kosť a vedú ku kostným zmenám [1,2]. U oboch typov DM (1. aj 2. typ – DM1T, DM2T) je dokázaný zvýšený výskyt osteoporotických fraktúr, čo môže tiež ovplyvňovať morbiditu a mortalitu, ako aj kvalitu života diabetikov [3,4].

U diabetikov je možné nájsť rôzne typy metabolického postihnutia kostí, okrem osteoporózy aj osteomaláciu, osteopetrózu či osteodystrofiu. Typické komplikácie nedostatočne kontrolovaného DM postihujúce skelet sú syndróm diabetickej nohy a Charcotova neuroartropatia, ktoré vedú k vysokému počtu chirurgických intervencií u diabetikov a častokrát aj amputáciám [5–7]. Avšak fraktúry v dôsledku nízkej kostnej denzity (fragility fractures) sa stali tiež často pozorovanou komplikáciou DM [8].

V klinickom manažmente osteoporózy je základom včasná identifikácia rizikových pacientov. Zlatým štandardom v diagnostike osteoporózy je denzitometrické stanovenie hodnoty kostnej hustoty, vyjadrenej ako T-skóre [9]. Preto sme sa v našej práci zamerali na hodnotenie zmien kostnej hustoty u diabetikov.

Vlastná práca

V našej prierezovej štúdii sme sa zamerali na zistenie zmien kostnej hustoty u pacientov s DM1T aj DM2T a porovnali sme tieto zmeny s nediabetickou populáciou. Ciele boli nasledovné:

• zistiť zmeny kostnej denzity u pacientok s DM1T a porovnať tieto zmeny s kontrolnou skupinou t. j. pacientmi bez DM či poruchy glukózovej tolerancie
• zistiť zmeny kostnej denzity u pacientok s DM2T a porovnať tieto zmeny s kontrolnou skupinou t. j. pacientmi bez DM či poruchy glukózovej tolerancie
• porovnať zmeny kostnej denzity u pacientok s DM1T so zmenami u pacientok s DM2T

Súbor a metodika

Súbor tvorilo 145 žien, pričom 76 malo DM (25 malo DM1T, 51 malo DM2T) a 69 žien bolo bez poruchy metabolizmu glukózy (kontrolná skupina). Základnú charakteristiku celého súboru uvádza tab. 3. Zo všetkých skupín boli vylúčené pacientky s endokrinnými ochoreniami (po­ruchy funkcie štítnej žľazy, či poruchy prištítnych teliesok), chronickými gastrointestinálnymi ochoreniami (mal­absorpcia, nešpecifické zápalové ochorenia čreva), známym chronickým ochorením obličiek a pacientky dlhodobo imobilizované. Jednalo sa výlučne o pacientky, u ktorých nebola v minulosti (v anamnéze) zistená osteo­pénia či osteo­poróza. Pacientky s DM a ani pacientky v kontrolnej skupine neužívali žiadne suplementy vitamínu D a vápnika.

Kostná denzita bola meraná DXA metodikou v štandardných oblastiach (lumbálna chrbtica a proximálny femur) pomocou denzitometra firmy Hologic, typ Discovery. Výskyt osteopénie alebo osteoporózy sa hodnotil podľa štandardne používanej WHO definície [10].

Diagnóza diabetes mellitus bola zistená z dokumentácie a bola prehodnotená podľa American Diabetes Association 2015 kritérií (tab. 1) na základe údajov o glykémii a glykovanom hemoglobíne v čase stanovenia diagnózy [11].

Pacienti v kontrolnej skupine boli hodnotení aj na prediabetické stavy (tab. 2). V prípade, že mali prítomnú poruchu glukózovej tolerancie či iný prediabetický stav, boli vylúčení zo sledovania.

Na vyšetrenie biochemických parametrov sme odobrali venóznu krv. Odbery krvi sme realizovali za štandardných podmienok ráno nalačno. Ako laboratórium sme využili MEDIREX a.s. Glykovaný hemoglobín (HbA_1c) bol vyšetrovaný chromatograficky, metódou HPCL (High-Performance Liquid Chromatography) [12,13]. Sérová hladina glykémie bola vyšetrovaná enzymatickou metodikou s využitím hexokinázy.

Na štatistické spracovanie sme použili štatistický pro­gram IBM SPSS Statistics 19 software. Pre deskripcii súboru sme použili základné štatistické metódy – medián, arit­metický priemer, štandardnú odchýlku, minimum, maximum, konfidenčné intervaly. Pre porovnávanie základných premenných medzi skupinami sme použili Studentov párový t-test u číselných premenných a χ²-test pre kategorické premenné. Pre porovnávanie spojitých premenných (ako BMD) sme používali nepárový t-test, jednosmerný ANOVA test. Za signifikantný rozdiel sa považovala pravdepodobnosť nulovej hypotézy < 5 % (hladina štatistickej významnosti p < 0,05).Na vyhodnotenie korelácie medzi parametrami sme využili Pearsonov alebo Spearmanov model.

Výsledky

Súbor tvorilo 25 pacientok s DM1T, 51 pacientok s DM2T. V kontrolnej skupine bolo zaradených 69 žien bez DM či iného prediabetického stavu. Ako vidieť z tab. 3, pacientky s DM2T boli v priemere o 2,8 roka staršie než pacientky s DM1T. Hodnota BMI bola vyššia u pacientok s DM2T. Výskyt fraktúr v osobnej anamnéze v skupine pacientok s DM bol 10,5 %, jednalo sa najmä o fraktúry zápästia (4), fraktúr krčka femuru (1) a fraktúru členka (3). V kontrolnej skupine bol výskyt fraktúr 2,9 %. Rozdiel ale nevyšiel štatisticky signifikantný. Jednalo sa len o anamnestický údaj fraktúry v osobnej anamnéze, fraktúry neboli verifikované inými diagnostickými metódami. Čo sa týka dĺžky trvania DM, snažili sme sa vytvoriť skupiny pacientok s pomerne podobnou dĺžkou trvania DM. Priemerné trvanie DM2T (14,9 rokov) bolo počítané na základe dátumu stanovenia diagnózy, avšak je pravdepodobné, že minimálne o 6 až 12 mesiacov skôr mali pacientky už nepoznaný DM. Glykemická kompenzácia pacientov bola hraničná, avšak podľa posledných doporučení s ohľadom na individualizáciu kompenzácie pacientov (dĺžka trvania DM, komorbidity, vek a pod) mohla byť u pacientov hodnotená ako uspokojivá.

Hodnota kostnej hustoty (graf) bola štatisticky signifikantne nižšia u pacientok s DM1T v porovnaní s pacientkami s DM2T (p = 0,01) ako aj s kontrolnou skupinou bez DM (p = 0,007 v oblasti HIP, resp. p = 0,01 v LS oblasti). Hodnoty kostnej hustoty pacientok s DM2T boli tiež nižšie ako v kontrolnej skupine, aj keď tento vzťah nebol štatisticky signifikantný.

Najvyšší výskyt osteoporózy definovanej podľa T-skóre bol u pacientok s DM1T (tab. 4). U oboch skupín pacientok s DM bol vysoký výskyt osteopénie. Najmä v skupine s DM2T mali pacientky hlavne osteopéniu.

Vyhodnotenie

V súbore sme zistili, že pacientky s DM1T majú nižšie hodnoty kostnej hustoty oproti pacientkam s DM2T ako aj oproti kontrolnej skupine. Tým je vysvetliteľné vyššie riziko osteoporózy a fraktúr u DM1T.

Pacientky s DM2T majú vyššie hodnoty BMD než u DM1T. Tieto hodnoty sú porovnateľné s kontrolnou skupinou, u ktorej rozdiel medzi DM2T a pacientkami bez DM je nesignifikantný. Hodnoty „normálneho“ BMD vedú k problémovej identifikácii rizikových skupín u pacientok s DM2T.

Pacientky s DM1T mali oproti pacientkam s DM2T vyšší výskyt osteoporózy (35 % vs 11 %). U diabetičiek s DM2T až 76 % tvorili práve pacientky s osteopéniou. V kontrolnej skupine až 65 % pacientok nemalo ani osteoporózu a ani osteopéniu, 32 % pacientok malo osteopéniu a 3 % osteoporózu.

Diskusia

Nálezy zmien kostného metabolizmu u diabetikov sú nehomogénne, zhoda panuje len v tom, že tak u pacientov s DM1T ako aj DM2T je zvýšené riziko fraktúr. Najväčšie riziko majú postmenopauzálne ženy s DM. Hlavným poškodzujúcim mechanizmom je pokles kostnej formácie a znížený kostný obrat. Znížená koncentrácia inzulínu je tiež považovaná za nezávislý prediktor rizika fraktúr [14,15]. Inzulín spolu s amylínom majú anabolický efekt na kosť a ich pokles poškodzuje kostnú novotvorbu predovšetkým poklesom IGF1. Avšak DM2T, pri ktorom je kostná hmota naopak zvýšená, je paradoxne tiež asociovaný so zvýšením rizika fraktúr [2].

V našej práci sme dokázali výskyt zníženej kostnej denzity u pacientov s DM1T. Táto znížená kostná denzita predstavuje závažný rizikový faktor vzniku osteoporotickej fraktúry a nemala by byť prehliadaná. Poukázali sme hlavne na rozdiely v kostnej hustote u pacientov s DM1T a pacientov s DM2T. Našimi výsledkami zmenenej kostnej denzity sme chceli upozorniť na to, že v rámci komplexného metabolického manažmentu pacienta s DM1T (ale aj DM2T) treba myslieť aj na riziko osteoporózy a zvážiť ďalšie diagnostické, preventívne a eventuálne aj terapeutické opatrenia. Meranie BMD z DXA poskytuje robustný odhad rizika zlomenín aj vo všeobecnej (nediabetickej) populácii, pričom sa zvyšuje o 1,4- až 2,6-násobok pri každom znížení BMD [16]. Denzitometrické vyšetrenie u diabetikov s DM1T je tým hlavným diagnostickým nástrojom na zistenie prítomnosti osteoporózy.

DM2T bol v minulosti považovaný za ochranný faktor osteoporózy, pretože u pacientov s DM2T je normálna až zvýšená kostná hustota (Bone Mineral Density – BMD). Hodnoty T-skóre sú o 0,3 až 0,8 SD vyššie než u nediabetikov (adjustované na vek a hmotnosť) [17]. Aj v našej práci mali pacientky s DM2T hodnoty BMD porovnateľné s nediabetickou populáciou. Pacientky s DM2T mali vyššiu hodnotu kostnej denzity než pacientky s DM1T [18]. Najviac pacientok malo BMD znížené do pásma osteopénie. Napriek týmto faktom a „dobrému“ BMD sa v štúdiách dokázalo zvýšené riziko osteoporotických fraktúr aj u pacientov s DM2T. Títo pacienti sú jednak vekovo starší, majú pridružené rizikové faktory a zvýšené riziko pádov. Zvýšená hmotnosť (Body Mass Index – BMI) sa považovala za ochranný faktor vzniku osteoporózy. Avšak aj to sa v súčasnosti prehodnocuje [19]. Výsledky štúdie GLOW preukázali, že BMI je signifikantne inverzne asociovaný so zlomeninami bedra, chrbtice a zápästia, avšak je signifikantne pozitívne asociovaný so zlomeninami členka, horných končatín, ramena a kľúčnej kosti, panvy a zlomeninami rebier [20].

V súčasnosti pozorujeme v osteológii snahu o komplexné hodnotenie rizika fraktúry, nakoľko viac ako polovica fraktúr vzniká u pacientov s hodnotou BMD v pásme osteopénie (stav charakteristický pre DM2T), čo ale ešte nie je indikácia k nasadeniu antiporotickej terapie. Svetová zdravotnícka organizácia vyvinula kalkulátor FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), ktorý dokáže stanoviť absolútneho 10-ročné riziko fraktúry aj u diabetikov [21]. FRAX poskytuje možnosť výpočtu rizika aj bez použitia hodnoty BMD, čo je perspektívne využiteľné pri indikácii osteologického, ev. denzitometrického vyšetrenia aj pri manažmente pacientov s DM. FRAX čiastočne dokáže predpovedať zvýšené riziko zlomenín u diabetikov v porovnaní s nediabetickou populáciou. Problémom je ale u pacientov s DM2T, pretože FRAX nezohľadňuje DM2T ako rizikový faktor, a tak môže podhodnotiť riziko fraktúry [22,23]. Ako jedno z možných riešení sa diskutuje označenie rizikového faktora „reumatoidná artritída“ u všetkých pacientov s DM2T [24].

Z pohľadu rizika osteoporotickej fraktúry u pacienta s DM nemožno hodnotiť len jednu kvalitu – BMD a podľa nej usudzovať na úroveň rizika vzniku fraktúry. Kosť má aj charakteristickú štruktúru (architektúru) a tá je tvorená z komplikovaných organických a anorganických zlúčenín, ktoré podmieňujú biomechanické vlastnosti kosti. Limitáciou využitia BMD je nepomer medzi počtom pacientov s osteoporotickou fraktúrou a ich hodnotou BMD (čo preukázala štúdia EPISEM). Až 50 % pacientok s osteoporotickou fraktúrou má hodnotu T-skóre < -2,5 SD. Za hlavný dôvod, prečo je to tak, môžeme považovať fakt, že osteoporóza je multifaktorálnej genézy a zníženie kostnej denzity je len časťou celej patogenézy. Poškodenie mikroarchitektoniky kosti ako aj zmeny kvality kosti nevie denzitometria odhaliť [25].

Novou a v klinickej praxi dostupnejšou metodikou je Trabecular Bone Score (TBS), ktoré analyzuje farebnú – šedú úroveň textúry DXA skenov s využitím experimentálnych variogramov projekcií 2D-snímok a ktorá je zároveň schopná rozlíšiť dve 3D-mikroarchitektúry, ktoré vykazujú rovnakú kostnú denzitu (BMD), ale inú trabekulárnu charakteristiku. A práve TBS má dokázaný vzťah ku kostnej mikroarchitektonike. TBS má pozitívnu koreláciu s počtom trabekúl, ich konektivitou a naopak negatívne koreluje s priemerným počtom otvorom medzi kostnými trámcami. Čiže vyššia hodnota TBS znamená „hustejšiu“ mikroarchitektúru, lepšiu konektivitu trámcov s malými priestormi medzi trámcami, a tým lepšiu kvalitu kosti. Naopak nízka hodnota TBS znamená, že mikroarchitektonika je porušená a priestory medzi trámcami sú väčšie [26].

Zo súčasnej úrovne vedomostí je možné odporučiť stanovovanie TBS ako komplementárnu klinickú aplikáciu k denzitometrickému stanovovaniu BMD. Údaje o TBS-LS u DM1T sú len ojedinelé. U DM2T ale TBS je podstatne nižšie v porovnaní s kontrolami bez DM, dokonca aj po úprave na BMI. Zistilo sa, že TBS je silným prediktorom zlomeniny u žien s DM nezávisle od BMD (RR 1,27; 95% CI 1,10–1,46) [27].

Záver

Základným diagnostickým kritériom v osteológii je denzitometrické vyšetrenie alebo prítomnosť osteoporotickej fraktúry. Na identifikáciu rizika osteoporózy u diabetikov s DM2T avšak nepostačuje len zhodnotenie kostnej denzity. Napriek relatívne dobrým hodnotám BMD majú alterovanú kvalitu kosti, čo už v súčasnosti vieme identifikovať využitím tzv. TBS (schéma). [28].

Pri zistení osteoporózy je základom adekvátna suplementácia kalcia a vitamínu D. U zrejmej osteoporózy (T-skóre ≤ -2,5 SD) alebo prítomnej osteoporotickej fraktúry je indikovaná aj antiporotická liečba [29]. Podľa dostupných údajov bisfosfonáty a raloxifén sa javia ako účinné antiporotiká pre pacientov s DM [30]. Taktiež v súlade s výsledkami post-hoc analýzy štúdie DANCE (The Direct Assessment of Nonvertebral Fractures in Community Experience) je osteoanabolická liečba teriparatidom vhodná aj u diabetickej populácie [31].

Autori prehlasujú, že nemajú konflikt záujmov.

doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH | peter.jackuliak@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 13. 4. 2021

Prijaté po recenzii 26. 4. 2021