Fakty na zapamätanie: Čo je založené na dôkazoch v prevencii aterosklerózy pri diabete 2. typu?

Souhrn

V nasledujúcom článku sú stručne zhrnuté výsledky všetkých štúdií, ktoré ukázali prínos v prevencii rozvoja kardiovaskulárnych ochorení u diabetikov. Štúdia UKPDS ukázala prínos iniciálnej liečby metformínom v prevencii infarktu myokardu a kardiovaskulárnej mortality. Štúdie s empagliflozínom a kanagliflozínom ukázali prínos prídavnej liečby inhibítormi SGLT2 v prevencii závažných kardiovaskulárnych príhod. Podobne aj prídavná liečba agonistami GLP1-receptorov bola prínosná v prevencii závažných kardiovaskulárnych príhod, čo ukázali štúdie s liraglutidom, semaglutidom, albiglutidom a dulaglutidom. Na základe výsledkov týchto štúdií sa väčšina terapeutických odporúčaní zhoduje v nasledovných bodoch: Ako liek prvej voľby u diabetikov 2. typu je vhodné používať metformín. Ako najvhodnejšie lieky druhej voľby do kombinácie s metformínom sú agonisty GLP1-receptorov alebo inhibítory SGLT2. Tieto skupiny liekov by mali byť súčasťou akýchkoľvek multikombinácií antidiabetickej liečby. Voľba medzi uvedenými dvomi skupinami liekov závisí od komorbidít, možných vedľajších účinkov a preferencií pacienta. Agonisty GLP1-receptorov sú vhodné, keď dominuje aterosklerotické postihnutie koronárnych, cerebrálnych alebo periférnych artérií. Inhibítory SGLT2 sú vhodné pri súčasnom srdcovom zlyhávaní, ako aj chronickom ochorení obličiek.

Úvod

V nasledujúcom prehľade budú uvedené najdôležitejšie výsledky štúdií s antidiabetikami, ktoré prispeli k tvorbe terapeutických odporúčaní na liečbu diabetu 2. typu. Z každej štúdie bude uvedených 5 biologicky najdôležitejších výsledkov: efekt antidiabetickej liečby na (1) primárny kompozitný výsledok – teda na (2) kardiovaskulárnu mortalitu (KVM), na (3) nefatálny infarktu myokardu (IM) alebo na (4) nefatálnu cievnu mozgovú príhodu (CMP), čo sú jednotlivé zložky primárneho výsledku – a na (5) celkovú mortalitu, ktorá je z hľadiska biologickej hierarchie najdôležitejším výsledkom. Rizikovosť populácie v jednotlivých štúdiách je charakterizovaná incidenciou primárneho výsledku v placebovej skupine na 1 000 pacientov/rok. Uvedenie tohto údaja je dôležité, nakoľko pre mnohé liekové intervencie platí, že zníženie absolútneho rizika je závislé od bazálneho rizika populácie [1]. Efekt jednotlivých liečiv je uvedený tiež ako zníženie absolútneho rizika na 1 000 pacientov/rok.

Metformín

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [2]

Charakteristika zaradených pacientov: novo diagnostikovaní pacienti s diabetom 2. typu

Charakter intervencie: počiatočná liečba metformínom vs konvenčná liečba režimovými opatreniami

Definícia primárneho výsledku: kompozit mikrovasku­lárnych a makrovaskulárnych komplikácií (v tomto prehľade ho pri štúdii UKPDS neuvádzame, nakoľko nie je porovnateľný s primárnymi výsledkami neskôr publikovaných štúdií), tab. 1

Inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i)

Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) [3]

Charakteristika zaradených pacientov: pacienti s diabetom 2. typu (DM2T) s predchádzajúcim kardiovaskulárnym ochorením (KVO)

Charakter intervencie: prídavná liečba empagliflozínom vs placebom

Definícia primárneho výsledku: incidencia kardiovaskulárnej mortality (KVM), nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody (CMP), tab. 2

Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine: 43,9/1 000 pacientov/rok

Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) Program [4]

Charakteristika zaradených pacientov: pacienti s DM2T s predchádzajúcim KVO alebo viacerými rizikovými faktormi aterosklerózy

Charakter intervencie: prídavná liečba kanagliflozínom vs placebom

Definícia primárneho výsledku: incidencia KVM, nefatálneho IM alebo nefatálnej CMP, tab. 3

Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine: 31,5/1 000 pacientov/rok

Agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA)

Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) [5]

Charakteristika zaradených pacientov: pacienti s DM2T s predchádzajúcim KVO alebo viacerými rizikovými faktormi aterosklerózy

Charakter intervencie: prídavná liečba liraglutidom s.c. vs placebom

Definícia primárneho výsledku: incidencia KVM, nefatálneho IM alebo nefatálnej CMP, tab. 4

Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine: 39,0/1 000 pacientov/rok

Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) [6]

Charakteristika zaradených pacientov: pacienti s DM2T s predchádzajúcim KVO alebo viacerými rizikovými faktormi aterosklerózy

Charakter intervencie: prídavná liečba semaglutidom s.c. 1-krát týždenne vs placebo

Definícia primárneho výsledku: incidencia KVM, nefatálneho IM alebo nefatálnej CMP, tab. 5

Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine: 44,4/1 000 pacientov/rok

Harmony Outcomes [7]

Charakteristika zaradených pacientov: pacienti s DM2T s predchádzajúcim KVO

Charakter intervencie: prídavná liečba albiglutidom s.c. 1-krát týždenne vs placebo

Definícia primárneho výsledku: incidencia KVM, nefatálneho IM alebo nefatálnej CMP, tab. 6

Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine: 58,7/1 000 pacientov/rok

Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) [8]

Charakteristika zaradených pacientov: pacienti s DM2T s viacerými rizikovými faktormi aterosklerózy alebo s predchádzajúcim KVO

Charakter intervencie: prídavná liečba dulaglutidom s.c. 1-krát týždenne vs placebo

Definícia primárneho výsledku: incidencia KVM, nefatálneho IM alebo nefatálnej CMP, tab. 7

Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine: 26,6/1 000 pacientov/rok

Peptide Inovation for Early Diabetes Treatment (PIONEER 6) [9]

Charakteristika zaradených pacientov: pacienti s DM2T s predchádzajúcim KVO alebo viacerými rizikovými faktormi aterosklerózy

Charakter intervencie: prídavná liečba perorálnym sema­glutidom vs placebo

Definícia primárneho výsledku: incidencia KVM, nefatálneho IM alebo nefatálnej CMP tab. 8

Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine: 37/1 000 pacientov/rok

Zhrnutie

Detailný pohľad na rozloženie jednotlivých zložiek primárneho výsledku v štúdiách so SGLT2i a GLP1-RA naznačuje ich mechanizmus účinku. V štúdiách so SGLT2i sa javí, že ich prínos je realizovaný hlavne cez sekundárne výsledky ako efekt na srdcové zlyhávanie so zníženou ejekčnou frakciou [10] a spomalenie progresie chronického ochorenia obličiek [11], pričom obidve tieto mechanizmy boli úspešne ovplyvnené aj u pacientov bez diabetu.

V štúdiách s GLP1-RA boli ovplyvnené všetky 3 hlavné zložky primárneho výsledku (KVM, nefatálny IM, nefatálna CMP), i keď ich efekt na primárny výsledok bol variabilný. To súvisí so štatistickou silou štúdie, ktorá je postavená na primárnom výsledku a nie je dostatočná pre jeho jednotlivé zložky. Napr. v štúdii so subkutánne podávaným semaglutidom (SUSTAIN-6), v ktorej bola dosiahnutá redukcia primárneho výsledku o 12/1 000 pacientov/rok, sa na tejto redukcii zhruba rovnako podieľali zníženie počtu CMP (-5,2/1 000 pacientov/rok) a zníženie počtu IM (-5,2/1 000 pacientov/rok) [6]. V štúdii s perorálnym semaglutidom (PIONEER 6) k celkovému zníženiu primárneho výsledku o 8/1 000 pacientov/rok prevažnou mierou prispelo zníženie KVM o 7/1 000 pacientov/rok, zatiaľ čo efekt na nefatálny IM a nefatálnu CMP bol zanedbateľný [9]. V štúdii s albiglutidom sa rozhodujúcou mierou na znížení primárneho výsledku podieľalo zníženie incidencie nefatálneho IM [7]. Na základe týchto výsledkov, ako aj výsledkov z experimentálnych štúdií na zvieratách a humánnych subjektoch bol vyvodený záver, že GLP1-RA účinkujú hlavne prostredníctvom spomalenia rozvoja aterosklerózy [12].

Ďalší trend pozorovateľný z výsledkov štúdií s GLP1-RA potvrdil známy fakt z iných klinických štúdií, že efekt liekov v danej skupine je tým vyšší, čím vyššie je bazálne riziko vyjadrené incidenciou primárneho výsledku v placebovej skupine. V štúdii s albiglutidom bolo najvyššie bazálne riziko 59/1 000 pacientov/rok spojené s najväčšou redukciou primárneho výsledku o 13/1 000 pacientov/rok [7]. V štúdii s dulaglutidom (REWIND) bolo najnižšie bazálne riziko 27/1 000 pacientov/rok asociované s najmenším, ale štatisticky signifikantným znížením primárneho výsledku o 3/1 000 pacientov/rok [8].

Terapeutický postup zhŕňa schéma 1 a schéma 2, ss. 62 a 63.

Aká je aktuálna filozofia antidiabetickej liečby u pacientov s diabetes mellitus 2. typu?

Keďže liečime diabetes – ochorenie, pre ktoré je typický nadmerný vzostup cukru v krvi, určite jeho individualizovaná úprava, pretože bolo dokázané, že redukuje rozvoj mikrovaskulárnych komplikácií a tiež preto, že v opačnom prípade by sa už nejednalo o antidiabetickú liečbu. Medzi jednotlivými antidiabetikami sú však veľké rozdiely, a to nielen v efektivite a bezpečnosti úpravy glyk­émií a združených kardiometabolických ukazovateľov, ale najmä v priaznivom vs rizikovom účinku na riziko kardiocerebrovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality.

Podľa referenčných odporúčaní [13,14,16–19,23], ako aj názoru SDiA/SDS [21] sa za preferovanú iniciálnu farmakologickú liečbu DM2T považuje metformín a za opti­málnu kombináciu k metformínu sa považuje GLP1-RA alebo SGLT2i. Tieto farmaká sú preferované nielen z dôvodu výrazného efektu na úpravu glykémií pri nízkom riziku hypoglykémie a priaznivom efekte na telesnú hmotnosť, ale najmä z dôvodu potvrdeného kardiovaskulárneho (KV), cerebrovaskulárneho a renálneho benefitu. Ak GLP1-RA alebo SGLT2i nie je možné použiť, v hierarchii výberu nasleduje DPP4i s potvrdenou KV-bezpečnosťou, a to sitagliptín alebo linagliptín. Na nižšej priečke vhodnosti výberu sú deriváty sulfonylurey (SU – preferenčne glimepirid a gliklazid MR) a inzulín, za najmenej uprednostňovaný výber, rezervovaný skôr len pre určité typy pacientov považujeme glitazóny, spomedzi ktorých je preferovaný pioglitazón (schéma 1, schéma 2).

Uvedená hierarchia výberu je vhodná pre všetkých pacientov s DM2T, obzvlášť je však odporúčaná u pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom KV-príhody, SZ alebo CKD a s dôrazom odporúčaným výberom u pacientov s už prítomným aterosklerotickým (ATS) KVO, SZ alebo cerebrovaskulárnym ochorením (CVO) alebo chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease – CKD). Ak pacient má prejavy alebo znaky srdcového zlyhania (SZ), alebo má CKD, alebo ATS/non-ATS kardiovaskulárne ochorenie s dominanciou rizika rozvoja SZ, alebo má vysoké KV-riziko, je za preferovaný postup považovaná voľba SGLT2i s cieľom redukcie KV- a celkovej mortality, hospitalizácie pre SZ (schéma 2), ako aj rozvoja a progresie CKD – redukcia albuminúrie a pro­gresie poklesu eGF (viď schému na s. 22). Ak pacient má ATS KVO s dominanciou rizika ATS KV-príhody, prekonal ATS KV-príhodu (IM, CMP, ochorenie periférnych artérií), alebo má vysoké riziko ATS KV-príhody, alebo má CKD, potom je za preferovaný postup považovaná voľba GLP1-RA s cieľom redukcie rizika KV- a celkovej mortality, spomalenia progresie ATS a rizika ATS KV-príhod, ako aj rozvoja a progresie CKD (redukcia albumin­úrie) [13,14,16–19,21,23]. Všeobecným argumentom preferencie GLP1-RA a SGLT2i do kombinácie s metformínom je v porovnaní s inými skupinami farmák aj výrazný efekt na HbA_1c pri nízkom riziku hypoglykémie, redukcia telesnej hmotnosti a priaznivý efekt na viaceré KV-rizikové faktory (krvný tlak, krvné lipidy, chronický subklinický zápal). Iné skupiny farmák v porovnaní s GLP1-RA a SGLT2i neposkytujú žiadne zásadné výhody. Výhodou gliptínov, odporúčaných až na pozícii po SGLT2i a GLP1-RA, je nízke riziko hypoglykémie, hmotnostná neutralita, nízke riziko komplikácií a nežiaducich účinkov. Účinok na úpravu glykémie je však miernejší a nie je prekázaný ani morbiditno -mortalitný benefit. Ich najväčšou prednosťou je možnosť použitia v celom spektre klesajúcich funkcií obličiek vrátane pacientov s konečným štádiom chronického zlyhávania obličiek. Tieto vlastnosti sú výhodné najmä u starších pacientov.

Zaradenie SGLT2i alebo GLP1-RA do liečby u pacientov s KVO, resp. CKD alebo vysokým rizikom KVO sa odporúča nielen pri intenzifikácii glykemickej kontroly, ale aj nezávisle od nej, ako kardioprotektívna, resp. nefroprotektívna liečba, a to pridaním k predošlej liečbe alebo náhradou za iné antidiabetické farmaká [13,14,16–19,23]. Rovnako pri intenzifikácii glykemickej kontroly farmakom z inej skupiny sa odporúča SGLT2i alebo GLP1-RA ponechať [13,14,16–19,23]. Uvedené princípy sa objavili už v odporúčaniach SDS z roku 2016 a boli vôbec jednými z prvých, ktoré inkorporovali výsledky nedávnych CVOT (Cardiovascular Outcome Trial) štúdií do preferenčného výberu liečby u konkrétneho pacienta, s cieľom znížiť konkrétne morbiditno-mortalitné riziko. V súčasnosti je takýto prístup už štandardnou súčasťou všetkých referenčných odporúčaní, ako sú aktuálne odporúčania EASD, ADA, AACE, ESC, CDA, CEEDEG a ďalších [13,14,16–19,23]. Napriek uvedenému je využívanie SGLT2i a GLP1-RA na Slovensku z nejasného dôvodu výrazne nižšie, než by zodpovedalo terapeutickej hodnote týchto farmák, a je tiež nižšie než v okolitých krajinách [22], čo bolo predmetom opakovanej kritiky. Hoci príčinou tohto stavu bolo a do veľkej miery ešte stále je indikačné obmedzenie pre SGLT2i a GLP1-RA, stále sa výrazne prejavuje klinická inercia, čo je však celosvetový problém [22]. Tá sa prejavuje nielen celkovým nedostatočným používanm kardio- a nefroprotektívnych antidiabetík, ale rozdiel v používaní nebol ani u pacientov s prítomným KVO a bez neho, a naopak nadmerne sa stále používajú rizikové deriváty sulfonylurey. V poslednej dobe sa situácia mierne zlepšuje a predmetom odbornej diskusie sa už viac stáva otázka, prečo pacient nemá v terapeutickej schéme zástupcu SGLT2i, obzvlášť, ak ide o pacienta s vysokým KV-rizikom alebo prítomným KVO alebo CKD, čo je spoločný názor nielen diabetológov, ale aj kardiológov a nefrológov. Obzvlášť, keď priaznivé KV- a nefroprotektívne výsledky boli zistené aj u pacientov so SZ, či CKD bez diabetu. U každého pacienta s DM2T je preto potrebné myslieť na vysoké KV-riziko, stratifikovať ho a tento faktor zohľadniť aj pri výbere/úprave, resp. pravidelnom prehodnocovaní liečby. Rovnaká stratifikácia je potrebná v pravidelnom vyhodnocovaní renálnych parametrov. Táto filozofia prístupu k liečbe by sa mala uplatňovať aj u pacientov na jestvujúcej liečbe s dobrou glykemickou kontrolou. Pravidelné prehodnocovanie by malo brať do úvahy aktuálne KV- a renálne riziko, ktoré sa v priebehu času mení/progreduje, prekonanie KV-príhody, čo významne zvyšuje aj riziko SZ, jeho prejavy (aj bez predošlého KVO na podklade aterosklerózy), užívanie farmakoterapie s možným zvýšeným KV-rizikom a pod. Jednou z veľkých výhod je aj veľmi rýchly efekt SGLT2i, ktorý sa prejavuje už v priebehu prvých dní od pridania. A netreba tiež zabúdať na skutočnosť, že liečba SGLT2i odďaľuje potrebu liečby inzulínom alebo aspoň umožňuje redukciu jeho dávok, a tiež že je výhodná aj z hľadiska šetrenia nákladov.

Dôležitú úlohu zohráva interdisciplinárna spolupráca, v rámci ktorej v kontexte redukcie rizika KV- a renálnej morbidity a mortality je kľúčová spolupráca diabetológa s kardiológom, nefrológom a neurológom, najmä s cieľom zlepšenia skorej identifikácie KV- a renálnych ochorení ako aj následnej optimalizácie liečby. Potrebná je tiež edukácia pacienta, ktorá okrem všeobecných tém by mala byť zameraná aj na problematiku rizika a možností ovplyvnenia KVO a diabetickej choroby obličiek, nakoľko úroveň týchto vedomostí je vo všeobecnosti medzi pacientmi nízka. Napokon, konečný výber liečby a terapeutických cieľov výrazne ovplyvňuje vek pacienta. Stúpajúci vek sa združuje so širším spektrom a závažnosťou pridružených ochorení, súčasnou liečbou viacerými farmakami, zvýšeným rizikom hypoglykémie a často aj zmenenými prejavmi hypoglykémie a syndrómom neuvedomovania si hypoglykémie, prítomnosťou syndrómu krehkosti, poruchami kognitívnych funkcií, pamäte, demenciou, dezorientovanosťou, zmätenosťou, sociálne ekonomickými rizikami, odkázanosťou, osamelosťou, inkontinenciou, zvýšeným rizikom dehydratácie, sarkopéniou, vyšším rizikom závratov a pádov a pod. Diabetik senior je teda komplikovanejší a zraniteľnejší, a preto aj výber liečby a jej intenzita musí tieto faktory zohľadňovať. S ohľadom na vyššie uvedené aspekty ide pritom o pomerne heterogénnu skupinu pacientov vyžadujúcu individualizáciu terapeutického prístupu. Aktuálne vo veku nad 65 rokov je na Slovensku viac ako polovica pacientov s DM2T.