COVID 19 a diabetická ketoacidóza: kazuistiky a prehľad

Souhrn

Daibetes mellitus je významným rizikovým faktom pre ťažký priebeh koronavírusového ochorenia (COVID-19). Zároveň COVID-19 u diabetikov zvyšuje riziko metabolickej dekompenzácie ochorenia a rozvoja diabetickej ketoacidózy, ktorá sa objavuje pri COVID-19 ako u pacientov s diabetes mellitus 1. typu, tak aj 2. typu. Rozvoj diabetickej ketoacidózy predstavuje závažnú komplikáciu, zhoršuje prognózu a výrazne komplikuje liečbu COVID-19. Táto práca predkladá dve kazuistiky diabetickej ketoacidózy u pacientov s COVID-19, ktorá závažne komplikovla priebeh ich ochorenia. Následne zhŕňa poznatky o vplyve COVID-19 na kompenzáciu diabetu a rozvoj diabetickej ketoacidózy.

Klíčová slova:

diabetes mellitus – COVID-19 – diabetická ketoacidóza

Úvod

V decembri 2019 boli zaznamenané prvé prípady atypického zápalu pľúc, ktorých pôvodca bol identifikovaný ako nový obalený RNA-β-coronavirus (SARS-CoV-2/ Severe Acute Respiratory Syndrome). Vysoká infekčnosť vírusu podmienila rýchle šírenie ochorenia a už v marci 2020 ho Svetová zdravotnícka organizácia označila za svetovú pandémiu. Priebeh ochorenia je zväčša mierny, avšak u niektorých pacientov vyvoláva akútny syndróm dychovej tiesne (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome) [1].

Od začiatku pandémie bolo kľúčové odhaliť rizikové faktory, ktoré ovplyvňujú imunitnú odpoveď proti novému koronavírusu. Kardiovaskulárne ochorenia, chronická obštrukčná choroba pľúc a v neposlednom rade diabetes mellitus (DM) sú komorbidity, ktoré sa ukázali ako významné prediktory ťažkého priebehu ochorenia COVID-19 [2,3]. DM a hyperglykémia vedú k deregulácii imunitnej odpovede, ako nešpecifickej tak špecifickej, čím prispievajú k závažnejšiemu priebehu celej plejády infekčných ochorení [4].

Diabetická ketoacidóza (DKA) je vážna metabolická komplikácia DM, pri ktorej dochádza k akumulácii ketónov a následnej acidóze. Je častejšia u pacientov s DM 1. typu (DM1T), hoci sa objavuje aj u pacientov s DM 2. typu (DM2T) prekonávajúcich infekčné ochorenie. Štúdie naznačujú, že SARS-CoV-2 akceleruje lipolýzu za vzniku ketózy hlavne u pacientov s dekompenzovaným DM [5]. Prezentujeme 2 kazuistiky, ktoré ilustrujú vzťah DM k závažnosti priebehu COVID-19, ako aj vzťah COVID-19 k rozvoju DKA.

Kazuistika 1

50-ročná žena s anamnézou DM2T bola privezená rýchlou zdravotnou službou priamo na jednotku intenzívnej starostlivosti (JIS) Kliniky infektológie a geografickej medicíny LF UK, UNB a SZU. Jednalo sa o pacientku bez domova, ktorá bývala s priateľom v záhradnej chatke. 19 rokov sa liečila na DM2T derivátmi sulfonylurey (gliklazid) a inzulínovým analógom v jednej dennej dávke (glargín). Podľa nepriamej anamnézy od priateľa pacientka deň pred hospitalizáciou začala pociťovať bolesti svalov a kĺbov, mala triašku a cítila sa veľmi unavená. Nemala horúčku, dýchavicu ani kašeľ. Zaspala v skorých večerných hodinách a ráno ju priateľ nedokázal zobudiť. Nereagovala na oslovenie a na bolestivé podnety reagovala len zamrmlaním. Preto priateľ volal na tiesňovú linku a k pacientke bola vyslaná posádka rýchlej zdravotnej pomoci. Posádka rýchlej zdravotnej služby diagnostikovala poruchu vedomia na úrovni soporu. Pacientka bola hypoxemická. Pulznou oxymetriou mala periférnu saturáciu hemoglobínu kyslíkom (pO₂) 70 % a nemerateľne vysokú glykémiu. Test na prítomnosť antigénu SARS-CoV-2 metódou lateral flow z výteru z nazofaryngu bol pozitívny. Po príchode na JIS pri podávaní maximálne vyťaženej nízkoprietokovej oxygenoterapie tvárovou maskou mala pacientka pO₂ 80 %. Preto bola napojená na nazálnu vysokoprietokovú oxygenoterapiu (HFNO) pri ktorej pO₂ stúpla nad 95 %. Napriek tomu však pretrvával sopor. Pacientka bola normotenzná, ale tachykardická (pulz 95/min). Objektívne bol prítomný acetónový fetor ex ore a auskultačne vlhké fenomény charakteru inspiračného krepitu v bazálnych oblastiach pľúc. Laboratórne dominovala pri prijatí výrazná hyperglykémia (49,4 mmol/l) a výrazná metabolická acidóza (pH 7,00; pCO₂ 5,1 kPa; bikarbonáty 11,0 mmol/l, nadbytok báz – 20,7 mmol/l). V moči boli prítomné ketolátky. Ďalej bola prítomná výrazná elevácia C-reaktívneho proteínu (347 mg/l) a prokalcitonínu (1,05 ng/ml) a výrazná leukocytóza (25 700 buniek/ml) čo svedčalo o prebiehajúcej sepse. Azotémia (urea 21,6 mmol/; kreatinín 137 μmo/l) svedčala pre akútne obličkové poškodenie. Pacientka bola ľahko hyponatremická (133 mmol/l) ale kalémia bola v norme (4,0 mmol/l). Zahájili sme parenterálnu rehydratáciu, suplementáciu draslíka a kontinuálne venózne podávanie inzulínu v dávke 8 jednotiek za hodinu. Empiricky sme podávali antibiotiká (ceftriaxon) a pre COVID-19 a hypoxémiu sme zahájili aj systémovú kortikoterapiu v dávke 6 mg dexametazónu denne a terapiu inhibítorom JAK kinázy (baricitinib). 50 minút po prijatí sa u pacientky rozvíja bradykardia (pulz 15/min) a apnoe. Pacientku sme resuscitovali, intubovali. Po podaní atropínu sa obnovil sínusový rytmus s vyhovujúcou komorovou frekvenciou. Neobnovila sa spontánna dychová aktivita, preto bola pacientka umelo ventilovaná v tlakovo riadenom ventilačnom režime. Pokračovali sme v rehydratácii, suplementácii kália a v kontinuálnom intravenóznom podávaní inzulínu. Pri to sa v priebehu 24 hodín zlepšilo pH artériovej krvi [7,28] a koncentrácia bikarbonátu sa normalizovala. Kálium bolo laboratórne v norme. Glykémiu sme udržiavali v rozpätí 11–14 mmol/l. Z odsatého sekrétu z dýchacích ciest sme zachytili Klebsiella pneumoniae citlivú na podávané antibiotiká. Napriek tomu sa u pacientky rozvinul klinický obraz sepsy s multiorgánovým zlyhávaním. Respiračná insuficiencia progredovala, preto sme prešli na agresívny ventilačný režim. Po troch dňoch hospitalizácie sa opäť rozvíja bradykardia, ktorá už nereagovala na podávanie inotropných látok atropínu a pacientka exitovala.

Kazuistika 2

40-ročná pacientka s anamnézou astma bronchiale a DM1T liečeného intenzifikovaným inzulínovým režimom prišla na urgentný príjem Univerzitnej nemocnice v Bratislave pre vyše týždňa trvajúce febrility, suchý dráždivý kašeľ, sťažené dýchanie, námahové a neskôr aj pokojové dyspnoe. Pacientka bola pri vyšetrení na urgentnom príjme afebrilná, pO₂ sa pri dýchaní atmosferického vzduchu pohybovala v rozmedzí 90 až 95 %. Objektívne bolo prítomné Kussmaulovo dýchanie. Pri auskultácii boli počuteľné piskoty a vrzgoty v celom rozsahu vyšetrovaného hrudníka. Na základe príznakov bolo vyslovené podozrenie na ochorenie COVID-19. Test na prítomnosť antigénu SARS-CoV-2 metódou lateral flow z výteru z nazofaryngu bol pozitívny. RTG-vyšetrenie hrudníka popísalo nehomogénne infiltratívne zmeny v dolných pľúcnych poliach bilaterálne. Okrem DM1T pacientka nebola nositeľkou žiadnych známych rizikových faktorov pre ťažký priebeh COVID-19. Laboratórne vyšetrenie preukázalo prítomnosť hyperglykémie (14,6 mmol/l) a metabolickú acidózu (pH 7,189; pCO₂ 2,31 kPa; bikarbonáty 6,3 mmol/l; nadbytok báz – 20,7 mmol/l). V moči boli prítomné ketolátky. C-reaktívny proteín v krvi bol výrazne zvýšený (252 mg/l) a taktiež bola prítomná leukocytóza (13 980 buniek/ml) a mierna elevácia prokalcitonínu (0,61 ng/ml). K krvi bola ďalej prítomná mierna elevácia urey (7,4 mmol/) a kreatinínu (92 μmol/l). Pacientka bola ľahko hyponatremická (135,3 mmol/l), ale kalémia bola v norme (4,58 mmol/l). Pacientku sme prijali na JIS Kliniky infektológie a geografickej medicíny LFUK UNB a SZU. Začali sme parenterálnu rehydratačnú liečbu kryštaloidmi a zahájili sme podávanie humánneho inzulínu v kontinuálnej intravenóznej infúzii v dávke 6 jednotiek za hodinu. Taktiež sme substituovali draslík. Pre hypoxémiu sme zahájili nízkoprietokovú oxygenoterapiu a podávali sme aj dexametazón v dávke 6 mg na deň. Pri tejto liečbe postupne došlo k odzneniu acidózy a ku kompenzácii diabetu, čo umožnilo prejsť na intenzifikovaný inzulínový režim. Postupne sa zlepšovala aj respiračná insuficiencia a po 7 dňoch bolo možné ukončiť oxygenoterapiu a pacientka bola prepustená do ambulantnej starostlivosti.

Diskusia

Diabetes mellitus a COVID-19

Diabetes mellitus je komplexné chronické ochorenie charakterizované dereguláciou glukózového metabolizmu, ktorého príčinou je absolútny alebo relatívny nedostatok inzulínu [6–8]. Vyskytuje sa často s komorbiditami, ako je obezita, artériová hypertenzia, vaskulopatie, prozápalový a hyperkoagulačný stav a kardiovaskulárne choroby, teda so stavmi, ktoré boli identifikované ako rizikové faktory pre ťažký priebeh COVID-19 [2,3,9].

Vzťah medzi ochorením COVID-19 a DM je obojstranný. Na jednej strane je DM ochorenie považované za jeden z najčastejších prediktorov ťažkého priebehu ochorenia COVID- 19, na druhej strane, SARS- CoV-2 má potenciál poškodiť bunky pankreasu, a tým znížiť sekréciu inzulínu. Súčasne do protokolu liečby ťažkého priebehu COVID-19 patria kortikosteroidy, ktoré zvyšujú inzulínovú rezistenciu a tiež znižujú sekrečnú funkciu betabuniek pankreasu [3].

Vplyv COVID-19 na diabetes mellitus

Dnes máme dostupné solídne dôkazy, že COVID-19 alebo jeho liečba nezriedka vedú k dekompenzácii DM [3,10]. Vírusová infekcia môže indukovať dereguláciu glukózového metabolizmu u prediabetikov alebo priamo vyvolať DM u pacienta bez predošlej anamnézy tohoto ochorenia [11,12].

Nedávne klinické štúdie dokazujú, že po infikovaní diabetika SARS-CoV-2 je náročné kontrolovať hladiny glykémií a v mnohých prípadoch je potrebné navyšovať dávky inzulínu. Guo et al pozorovali, že u 37,5 % hospitalizovaných COVID-19 pozitívnych pacientov bolo nutné prejsť z perorálnej liečby na inzulinoterapiu a 29,2 % diabetikom navýšiť dávku inzulínu [13]. Zhou et al retrospektívne analyzovali glykémie hospitalizovaných diabetikov s COVID-19 a zistili, že 56,6 % testov vykazovali abnormálne hladiny glukózy a u 10,3 % pacientov sa aspoň raz vyskytla hypoglykémia [14].

Mnohé vírusy majú diabetogénny potenciál [11]. Zistilo sa, že aj vírus SARS-CoV-2 je schopný vyvolať sekundárne hyperglykémie u pacientov bez predchádzajúcej anamnézy DM alebo užívania kortikosteroidov počas trvania choroby [12]. SARS CoV-2 vstupuje do buniek cez ACE2-receptory, ktoré sa našli aj na bunkách pankreatických ostrovčekov. Súčasne prozápalové cytokíny zvyšujú expresiu ACE2-receptorov na B-bunkách pankreasu, čím sa zvyšuje ich senzitivita na vírus počas akútnej fázy ochorenia [15]. Podobným mechanizmom vzniká aj sekundárna hyperglykémia u pacientov nakazených SARSCoV- 2 bez predchádzajúcej anamnézy DM [16]. V Číne u 17,3 % pacientov s COVID-19 sa pozorovalo poškodenie pankreasu, ktoré merali vzostupom plazmatických amyláz a lipáz a u 66,7 % pacientov našli zvýšené glykémie [17,18]. Predpokladáme, že SARS-CoV-2 naviadzaním na ACE2-receptory exprimované v pankrease, má potenciál ovplyvniť inzulínovú rezistenciu, ale aj vylučovanie inzulínu, a tak vyvolať alebo dekompenzovať diabetes. Avšak sú potrebné ďalšie štúdie, ktoré by tento predpoklad potvrdili.

Diabetická ketoacidóza

Ketoacidóza je jednou z najnebezpečnejších akútnych komplikácií DM. DKA sa rozvinie v teréne relatívneho alebo absolútneho nedostatku inzulínu, čo vedie k zníženej perifernej utilizácii glukózy a vystupňovanej ketogenéze, pretože chýba blokujúci vplyv inzulínu na lipolýzu. Súčasne, v dôsledku osmotickej diurézy dochádza k poklesu intravaskulárneho objemu, tým sa zvýši osmolalita, ktorá ovplyvňuje stav vedomia. Diabetická ketoacidóza sa definuje ako súčasný výskyt hyperglykémie, ketózy a metabolickej acidózy. Základom liečby tohto urgentného stavu je tekutinová resuscitácia, replécia draslíka, ev. elektrolytov a suplementácia inzulínu [19]. Pri DM1T je DKA najčastejšie zapríčinená nedostatkom inzulínu, ale ak je náhrada inzulínu rýchla, tak pacient nie je ohrozený na živote. U DM2T je DKA zväčša asociovaná s ťažkým pridruženým ochorením. Hoci výskyt DKA je pravdepodobnejší u pacientov s DM1T, najviac prípadov diabetickej ketoacidózy bolo popísaných u pacientov s DM2T vďaka vyššej prevalencii tohto ochorenia [20]. S euglykemickou diabetickou ketoacidózou sa stretávame pri liečbe inhibítormi SGLT2, hladovaní a vysokotukovej diete [21].

Diabetická ketoacidóza a COVID-19

Obaja naši pacienti mali v čase prijatia výrazné hyperglykémie a klinické a laboratórne známky dekompenzácie diabetu. Rovnako bola u nich prítomná ketonúria a klinicky aparentná metabolická acidóza vyžadujúca intenzívnu liečbu.

Nie je jasné, prečo sa u niektorých pacientov s COVID-19 DM dekompenzuje tak významne, až sa rozvinie DKA, ale pracujeme s dvoma hypotézami. Jednou z nich je interakcia SARS-CoV2 s ACE2-receptorom, ktoré vírus využíva na vstup do buniek [22]. Prítomnosť tohto receptoru bola dokázaná v mnohých orgánoch ľudského tela, vrátane buniek pankreatických ostrovčekov [15]. Hlavným substrátom pre tento receptor je angiotenzín 2, ktorý suprimuje inzulínovú sekréciu a redukuje prietok krvi pankreatickými ostrovčekmi. Angiotenzín 1–7 vzniká štiepením angiotenzínu 2 prechodom cez ACE2 a má opačný efekt ako angiotenzín 2, teda zvyšuje sekréciu inzulínu a navodzuje vazodilatáciu [22]. Deaktivácia angiotenzínu 2 cez ACE2 chráni bunky pred hyperaktiváciou renin-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS), znižuje inzulínovú rezistenciu vďaka tomu, že znižuje bunkový oxidačný stres [23]. Obsadením ACE2-receptoru novým koronavírusom dochádza k nižšej aktivite ACE2 v pankrease, čo vedie k zníženiu exkrécie inzulínu a zníženia citlivosti B-buniek k hyperglykémii. To v konečnom dôsledku spôsobí prehlbovanie hyperglykémií nielen u diabetikov, ale aj nediabetikov, a môže viesť až k rozvoju ketózy. Chamorro-Pareja publikoval, že najviac diabetikov so SARS-CoV 2, u ktorých sa rozvinula DKA, malo pred hospitalizáciou dobré glykemické krivky [24].

Druhá hypotéza vychádza z pôsobenia SARS-CoV2 na betabunky pakreasu nezávisle od aktivity ACE2. Tie môžu byť poškodené jednak nepriamo vplyvom prozápalových cytokínov, priamo vírusom, alebo aj stimuláciou autoimunitných procesov u predisponovaných pacientov [23,26].

Vzhľadom nato, že hyperglykémia častokrát pretrváva u pacientov počas celej dĺžky liečby SARS-CoV 2, je potrebné vziať do úvahy, že DKA je komplikácia COVID-19 dokonca aj u pacientov bez predchádzajúcej diagnózy DM. V jednej štúdii, ktorá zahŕňala 658 hospitalizovaných pacientov s COVID19, sa ukázalo, že u 42 (6,4 %) pacientov sa rozvinula ketóza po prijatí do nemocnice. Len 15 (35,7 %) z týchto pacientov malo diagnózu DM, zatiaľ čo ostatní (27, t.j. 64,3 %) boli nediabetici. Zo všetkých pozorovaných pacientov sa u 5 rozvinula DKA, z toho 2 neboli predtým zdiagnostikovaní diabetici [5].

Je známe, že pacienti, u ktorých sa konkomitantne rozvinie DKA s hyperosmolárnym hyperglykemickým syndrómom, vykazujú vyššiu mortalitu, ale chýbajú dáta, ktoré by posúdili túto koreláciu vo vzťahu s ochorením COVID-19 [25].

Záver

DM sa považuje za jednu z najčastejších príčin morbidity a mortality vo svete práve pre svoje mikrovaskulárne a makrovaskulárne komplikácie. Niekoľko štúdii dokazuje, že pacienti s DM infikovaní SARS-CoV-2 majú vyšší počet hospitalizácii, infekcia u nich prebieha ťažšie a tiež vykazujú vyššiu mortalitu ako pacienti bez komorbidít. Súčasne sú diabetici pri ochorení COVID-19 ohrození rozvojom diabetickej ketoacidózy, ktorá výrazne komplikuje ich terapiu a zhoršuje ich prognózu.

Doručené do redakcie | Received 12. 12. 2021

Prijaté po recenzii | Accepted 26. 1. 2022

Mária Kachlíková 

maria.kachlikova@kr.unb.sk 

www.unb.sk