Aké novinky v manažmente obezity nám priniesol rok 2023?

Souhrn

Celosvetovo je obezita považovaná za globálnu epidémiu až pandémiu, vo všetkých vekových kategóriách, s rozsiahlymi zdravotnými a socioekonomickými dôsledkami. Úspešný manažment obezity si často vyžaduje pridanie účinnej farmakologickej intervencie s cieľom udržať negatívnu energetickú bilanciu a udržať už zredukovanú hmotnosť. Uplynulý rok nám priniesol veľa noviniek a aj veľa nádeje, najmä vo farmakoterapii obezity, ktorej účinnosť sa začína približovať výsledkom bariatrickej/metabolickej chirurgie.

Klíčová slova:

farmakoterapia obezity – semaglutid – perorálny semaglutid – tirzepatid – bezpečnosť GLP1-RA – orforglipron – retatrutid – survodutid

Úvod

Obezita je chronické, progredujúce, relapsujúce meta­bolické ochorenie charakterizované abnormálnym alebo nadmerným hromadením telesného tuku. Má svoju etio­lógiu, prínaky a symptómy, vedie ku štrukturálnym a funkčným zmenám, ktoré kulminujú mnohopočetnými orgá­novo-špecifickými patologickými komplikáciami (meta­bo­lické, štrukturálne, zápalové, neoplastické, neurodegeneratívne), ku ktorým prispieva priamymi a nepriamymi mechanizmami.

Musíme ju chápať jednak ako chronické ochorenie, ale aj ako rizikový faktor rozvoja ďalších závažných s obezi­tou asociovaných ochorení, ako napr. diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a diabezita (90 % diabetikov 2. typu trpí nadhmotnosťou/obezitou), aterogénna dyslipid­émia (aDLP), artériová hypertenzia (AHT), syndróm spánkového apnoe (OSA), chronická choroba obličiek (CKD), steatotické ochorenie pečene asociované s metabolickou dysfunkciou (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease – MASLD) a iné, všetko preventabilné chronické ochorenia.

Celosvetovo je obezita považovaná za globálnu epidémiu až pandémiu, vo všetkých vekových kategóriách, s rozsiahlymi zdravotnými a socioekonomickými dôsled­kami [1].

Podľa súčasných štatistických údajov pochádzajúcich z celého sveta je veľmi malá pravdepodobnosť, že by miera obezity klesala, práve naopak neustále relatívne rýchlo narastá najmä skupina pacientov s 3. stupňom obezity (BMI ≥ 40 kg/m²) [2].

(Pre)obezita je v klinickej praxi všeobecne nedostatočne liečená, dôvodom je aj to, že v mnohých krajinách obezita nie je považovaná za chronickú celoživotnú chorobu, čím sa upiera pacientom právo na reálnu pomoc [3].

Prvou líniou v komplexnej liečbe (pre)obezity je zmena životného štýlu, ktorej súčasťou je kombinácia nízkokalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity, zníženej sedavosti a kognitívno-behaviorálnej terapie (KBT). Modifikácia životného štýlu býva zriedkavo dlhodobo (celoživotne) udržateľná. Udržanie zredukovanej hmotnosti je náročné v dôsledku metabolickej adaptácie (fyziologický proces charakterizovaný zmenami v hladinách regulujúcich hormónov chuti do jedla a poklesom energetického výdaja). Úspešný manažment obezity si často vyžaduje pridanie účinnej farmakologickej intervencie s cieľom udržať negatívnu energetickú bilanciu a udržať už zredukovanú hmotnosť.

Uplynulý rok nám priniesol veľa noviniek a aj veľa nádeje, najmä vo farmakoterapii obezity, ktorej účinnosť sa začína približovať výsledkom bariatrickej/metabolickej (B/M) chirurgie. Budúcnosťou je aj kombinácia B/M chirurgie s farmakoterapiou antiobezitikami.

Súčasná situácia vo farmakoterapii obezity

V USA boli začiatkom roka 2023 na dlhodobú chronickú liečbu obezity schválené FDA (U. S. Food and Drug Administration, Americký Úrad pre potraviny a liečivá): orlistat (1997), fentermín/topiramát ER (2012), naltrexón SR/bupropión SR (2014), liraglutid 3,0 mg (2014) a semaglutid 2,4 mg (2021). Vo februári 2020 bol na základe odporúčania FDA stiahnutý z amerického trhu lorkaserín (2012) vzhľadom na jeho možný kancerogénny efekt (zvýšené riziko nádorov pľúc a pankreasu) a aj vzhľadom na nízku účinnosť antiobezitika. Začiatkom júna 2022 bol v USA schválený duálny agonista receptorov GLP1/GIP (glukagónu podobný peptid 1/gastrický inhibičný polypeptid) tirzepatid, v tom čase na liečbu pacientov s DM2T.

V Európskej únii (EÚ) sme mali schválené na chronickú liečbu obezity 3 lieky: orlistat (1997), kombináciu naltrexón SR/bupropión SR (2015) a liraglutid 3,0 mg (2015). Liraglutid 3,0 mg (GLP1-receptorový agonista, GLP1-RA), dostupný v okolitých európskych krajinách, pribudol od polovice mája 2022 na chronický manažment (pre)obe­zity aj na Slovensku. V januári 2022 získal pozitívne stanovisko Európskej liekovej agentúry (EMA) sema­glutid 2,4 mg.

Novinky v manažmente obezity publikované počas roka 2023

Semaglutid

Semaglutid je agonista GLP1-RA využívaný v chronickom manažmente obezity. Má 94 % štrukturálnu homológiu s ľudským GLP1 a vyznačuje sa 3 kritickými modifikáciami: substitúcia aminokyseliny (AMK) v polohe 8 (chráni semaglutid pred degradáciou DPP4); acylácia lyzínu peptidovej kostry a C18 mastná di-kyselina v polohe 26 poskytuje silnú, špecifickú väzbu na albu­mín a ďalšia substitúcia aminokyselín v polohe 34 zabraňuje väzbe C18 mastných di-kyselín na nesprávnom mieste. Tieto modifikácie viedli k 3-násobnému zvýšeniu afinity semaglutidu v porovnaní s liraglutidom a predĺžili jeho biologický polčas, čo umožňuje jeho injekčnú aplikáciu raz týždenne.

V roku 2021 FDA schválila semaglutid 2,4 mg/týždenne na chronickú liečbu obezity a v januári 2022 získal semaglutid 2,4 mg aj pozitívne stanovisko EMA (momentálne je dostupný v Dánsku, Nórsku a Nemecku).

So semaglutidom 2,4 mg prebiehal a prebieha rozsiahly klinický program 3. fázy klinického skúšania STEP (The Semaglutide Treatment Effect in People with obesity): STEP 1–4, STEP-TEEN (adolescenti) – fáza 3 a, fáza 3b – STEP 5 a 8 [4].

V kontexte kardiovaskulárneho prínosu (KV) sema­glutidu sú zaujímavé výsledky štúdie STEP 1, ktoré sú predzvesťou výsledkov CVOT (CardioVascular Outcome Trial) štúdie SELECT publikovanej v roku 2023. Jedinci liečení semaglutidom dosiahli štatisticky významný úbytok hmotnosti 14,9 % z priemernej základnej telesnej hmotnosti 105,3 kg v porovnaní s úbytkom hmotnosti 2,4 % v prípade placeba. Okrem toho 86,4 % pacientov užívajúcich semaglutid 2,4 mg s.c. dosiahlo po 68 týždňoch úbytok hmotnosti ≥ 5 %, v porovnaní s 31,5 % pacientov na placebe. Semaglutid viedol aj ku kardiometabolickým benefitom – zlepšenie lipidového spektra, zníženie chronického subklinického zápalu [5]. Posthoc analýza štúdie STEP 1 priniesla informácie o vplyve semaglutidu 2,4 mg na 10-ročné riziko aterosklerózou podmieneného kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO) – po 68-týždňovej liečbe štatisticky významný presun pacientov zo skupiny v strednom KV-riziku do skupiny s nízkym KV-rizikom) [6].

KV-prínos semaglutidu testovala dvojito zaslepená štúdia SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity). Porovnávala semaglutid 2,4 mg s. c. 1-krát týždenne s placebom ako doplnok ku štandardnej starostlivosti na prevenciu závažných nežiaducich KV-príhod (MACE) počas obdobia 5 rokov. Do štúdie bolo zaradených 17 604 dospelých vo veku 45 rokov alebo starších s (pre)obezitou a preukázaným KVO bez predchádzajúcej anamnézy DM2T [7]. Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ preukázaním štatisticky významnej redukcie MACE o 20 % u ľudí liečených semaglutidom 2,4 mg v porovnaní s placebom. Primárny koncový ukazovateľ štúdie bol definovaný ako zložený výsledok KV-úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody (CMP). V súlade s výsledkami predchádzajúcich štúdií mal semaglutid 2,4 mg bezpečný a dobre tolerovaný profil [8].

Bezpečnosť GLP1-RA

V priebehu roku 2023 sa v súvislosti s GLP1-RA objavili informácie o prípadoch samovražedných a sebapoškodzujúcich myšlienok hlásených Islandskou liekovou agentúrou. Na základe tejto informácie boli Výborom pre hodnotenie rizík liekov (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) v júli 2023 všetci držitelia registračných rozhodnutí (Novo Nordisk a.s., AstraZeneca AB, Eli Lilly Nederland B.V., Sanofi Winthrop Industrie) liekov s obsahom GLP1-RA (dulaglutid, exenatid, liraglutid, lixisenatid, semaglutid) požiadaní o doplňujúce informácie. Suicidálne správanie nie je aktuálne uvedené v SPC ako vedľajší účinok žiadnych GLP1-RA schválených EMA [9].

V novembri 2023 Výbor PRAC preskúmal dostupné dôkazy z klinických štúdií, sledovania po uvedení lieku na trh a publikovanej literatúry o hlásených prípadoch samovražedných myšlienok a myšlienok na sebapoškodzovanie v súvislosti s liečbou GLP1-RA. Zatiaľ čo v tomto bode nie je možné vyvodiť záver o príčinnej súvislosti, existuje niekoľko problémov, ktoré je ešte potrebné objasniť. Výbor odsúhlasil ďalšie zoznamy otázok, ktoré majú zodpovedať vyššie uvedení držitelia rozhodnutí o registrácii týchto liekov.

Výbor PRAC znovu prerokuje túto tému na svojom zasadnutí v apríli 2024. EMA bude ďalej komunikovať, keď budú k dispozícii nové informácie. Do rozhodnutia sa odporúča pokračovať v používaní liekov podľa SPC [10].

Tirzepatid

Tirzepatid (TZP) je twinkretín – kombinácia 2 inkretínových hormónov (GLP1 a GIP) [11]. S TZP prebiehal a prebieha klinický program zameraný na manažment obezi­ty SURMOUNT. Na základe výsledkov klinických štúdií z uvedeného programu bol tirzepatid 8. 11. 2023 schválený FDA a koncom decembra 2023 aj EMA na chronický manažment obezity.

Program SURMOUNT zahŕňa 4 globálne štúdie fázy 3 SURMOUNT-1 až 4. Primárnym koncovým bodom vo všetkých štúdiách je percentuálna zmena telesnej hmotnosti od randomizácie po ukončenie liečby [12].

Do štúdie SURMOUNT-1 boli zaradení pacienti s priemerným BMI 38 kg/m², 94,5 % účastníkov malo BMI ≥ 30 kg/m² (2 500 pacietnov s obezitou, nediabetikov). Liečba viedla k priemernému zníženiu hmotnosti v 72. týž­dni o 22,5 % (16–24 kg), viac ako 50 % pacientov liečených 5 alebo 10 mg dosiahlo pokles hmotnosti viac ako 20 %, došlo k 3-násobne vyššej percentálnej redukcii tukovej masy, najmä viscerálneho tuku, čiže výsledkom je lepšie telesné zloženie. Štúdia demonštrovala impakt GIP/GLP1-2 RA ako potenciálnej novej liečebnej modality pre liečbu obezity, demonštrovala redukciu hmotnosti, ktorá doposiaľ nebola dosiahnutá v žiadnej klinickej štúdii 3. fázy klinického skúšania [13,14].

Štúdia SURMOUNT-2 hodnotila účinnosť a bezpečnosť TZP (10 a 15 mg) v porovnaní s placebom v populácii 938 dospelých pacientov s DM2T a obezitou. Východisková priemerná telesná hmotnosť bola 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² a HbA_1c 8,02 %. Priemerná zmena telesnej hmotnosti v 72. týždni liečby TZP 10 mg a 15 mg bola –12,8 % , resp. –14,7 % a –3,2 % placebom. Zníženie telesnej hmotnosti ≥ 5 % dosialo 79–83 % pacientov na TZP oproti 32 % na placebe [15].

Cieľom štúdie SURMOUNT-3 bolo zhodnotenie poklesu hmotnosti u pacientov bez DM2T, s (pre)obezi­tou na intenzívnej intervencii zameranej na životný štýl (IBT) a liečbe TZP. Po 12 týždňoch IBT dosiahli dodatočný 21,1 % priemerný úbytok hmotnosti s TZP pri celkovom priemernom úbytku hmotnosti 26,6 % od vstupu do štúdie počas 84 týždňov [16].

Štúdia SURMOUNT-4 bola dizajnovaná na vyhodnotenie pretrvávajúceho účinku TZP v porovnaní s placebom na úbytok hmotnosti v skupine pacientov bez DM2T s (pre)obezitou. Počas 36-týždňového úvodného obdobia liečby TZP sa dosiahol 21,1 % úbytok hmotnosti a ďalší 6,7 % úbytok hmotnosti počas 52-týždňového obdobia nepretržitej liečby, s celkovým priemerným úbytkom hmotnosti 26,0 % počas 88 týždňov [17].

Na základe doposiaľ publikovaných výsledkov očakávame, že program SURMOUNT s TZP podávaným s. c. 1-krát týždenne poskytne relevantné dôkazy o jeho bezpečnosti a účinnosti v redukcii a aj udržaní zredukovanej hmotnosti u dospelých s (pre)obezitou. Prvé údaje naznačujú, že TZP môže viesť k významnejšej redukcii KV-rizika ako momentálne najúčinnejší GLP1-RA – semaglutid. Musíme si však počkať na výsledky morbiditno-mortalitnej štúdie SURMOUNT-MMO, ktoré budú publikované pravdepodobne v roku 2027 [18].

Čo nás ešte čaká v blízkej budúcnosti?

Perorálny semaglutid

Perorálna forma semaglutidu bola schválená na liečbu DM2T v dávke 14 mg denne a je menej účinná na redukciu hmotnosti ako injekčne podávaný semaglutid 2,4 mg. Na manažment (pre)obezity sú vo vývoji vyššie dávky perorálneho semaglutidu (25 a 50 mg).

Účinnosť a bezpečnosť perorálneho GLP1-RA sema­glutidu 50 mg, užívaného raz denne, bola hodnotená v štúdii 3. fázy klinického skúšania OASIS 1 u dospelých jedincov s (pre)obezitou bez DM2T. Perorálny semaglutid 50 mg viedol k 17 % redukcii hmotnosti u nediabetikov s (pre)obezitou, približne 40 % pacientov dosiahlo pokles hmotnosti ≥ 20 %.

Gastrointestinálne nežiaduce udalosti (NU), väčšinou mierne až stredne závažné, boli hlásené u 80 % pacientov na perorálnom semaglutide 50 mg a u 46 % na placebe [19].

Orforglipron

Orforglipron je perorálny, nepeptidový, silný parciálny GLP1-RA, momentálne v 3. fáze klinického skúšania. V júni 2023 boli publikované výsledky v 2. fáze klinického skúšania, v ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť orforglipronu u dospelých s (pre)obezitou (272 účastníkov) s aspoň jednou komorbiditou obezity bez DM2T. Vstupná priemerná telesná hmotnosť bola 108,7 kg s priemerným BMI 37,9 kg/m². V 36. týždni došlo k poklesu hmotnosti o 14,7 % (orforglipron) a 2,3 % (placebo). 75 % pacientov dosiahlo pokles hmotnosti > 10 %. Liečba orforglipronom viedla k zlepšeniu všetkých vopred špecifikovaných antro­pometrických aj kardiometabolických parametrov. Najčastejšie NU boli mierne až stredne závažné gastrointestinálne ťažkosti, ktoré sa vyskytli počas postupného zvyšovania dávky orforglipronu a viedli k prerušeniu liečby u 10 až 17 % účastníkov vo všetkých dávkových kohortách. Bezpečnostný profil orforglipronu bola konzistentný s injekčne podávanými GLP1-RA [20].

Survodutid

Survodutid je nový, jednoduchý peptid s duálnym agonizmom glukagónových (GCGR), ktorý preukázal účinnosť a bezpečnosť v predklinických štúdiách a klinických štúdiách fázy 1. V predklinických štúdiách survodutid znížil telesnú hmotnosť zvýšením energetického výdaja a znížením príjmu potravy a preukázal redukciu množstva tuku v pečeni. V 2. fáze klinického skúšania u osôb s (pre)obezitou bol survodutid spojený so znížením telesnej hmotnosti až o 18,7 % v porovnaní s východiskovou hodnotou po 46 týždňoch liečby, bez zjavného plató a bez neočakávaných NU [21,22].

Momentálne začínajú štúdie 3. fázy klinického skúšania SYNCHRONIZE-1 a SYNCHRONIZE-2 so survodutidom (BI 456906) u ľudí žijúcich s (pre)obezitou bez alebo s DM2T. Tretia štúdia, SYNCHRONIZE-CVOT, je globálna, dlhodobá štúdia KV-bezpečnosti survodutidu u ľudí žijúcich s (pre)obezitou s KVO, chronickým ochorením obličiek alebo s rizikovými faktormi pre KVO. Uvedené štúdie začínajú vo viacerých slovenských centrách.

Retatrutid

Retatrutid (LY3437943, RETA) je peptid konjugovaný s mastnou dikyselinovou skupinou s agonizmom voči GIP, GLP1 a GCG receptorom (trojitý agonista).

Do štúdie v 2. fáze klinického skúšania bolo zaradených 338 dospelých osôb s (pre)obezitou s komorbiditami (bez DM2T) na liečbu RETA (1, 4, 8, 12 mg s. c. raz do týždňa) vs placebo. Po 48 týždňoch liečby RETA došlo k poklesu hmotnosti o 8,7 % (1 mg), 17,1 % (4 mg), 22,8 % (8 mg) a 24,2 % (12 mg) v porovnaní s poklesom 2,1 % v skupine s placebom. Po 48 týždňoch došlo k redukcii hmotnosti o ≥ 5, ≥ 10, ≥ 15 % u 92 %, resp. 75 %, resp. 60 % účastníkov (4,0 mg RETA); 100 %, 91 % a 75 % (8,0 mg RETA); 100 %, 93 % a 83 % (12 mg RETA) a 27 %, 9 % a 2 % (placebo). Najčastejšie NU udalosti pri liečbe RETA boli gastrointestinálne, súviseli s dávkou, boli väčšinou mierne až stredne závažné. Zvýšenie srdcovej frekvencie závislé od dávky vyvrcholilo v 24. týždni liečby s následným poklesom [23].

Program TRIUMPH 3. fázy klinického skúšania hodnotí bezpečnosť a účinnosť RETA pri chronickej regulácii hmotnosti, pri OSA a osteoartritíde kolien (OA) u ľudí s (pre)obe­zitou. Hlavné registračné štúdie sú zamerané na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti RETA v populáciách:

• TRIUMPH-1: nediabetikov s (pre)obezitou, vrátane pacientov s OSA a OA
• TRIUMPH-2: u DM2T s (pre)obezitou vrátane pacientov s OSA
• TRIUMPH-3: pacientov s obezitou 2. stupňa (BMI ≥ 35 kg/m² a < 40 kg/m²) alebo 3. stupňa (BMI ≥ 40 kg/m²) s potvrdeným KVO a 
• TRIUMPH-4: pacienti s (pre)obezitou s OA [24]

Záver

Pandémiu (pre)obezity nedokážeme vyriešiť bez identifikácie a možnosti ovplyvnenia jej hlavných príčin. Pokrok v našom chápaní patofyziologického základu a interindividuálnych variácií (pre)obezity povedie k multimodálnemu a personalizovanému prístupu k jej liečbe. Našim cieľom je dosiahnuť bezpečnú, efektívnu a udržateľnú redukciu hmotnosti, ktorá bude viesť k zníženiu prevalencie komplikácií obezity, ako sú DM2T, MASLD, KVO a aj s napríklad s obezitou súvisiace malignity.

Manažment jedincov s (pre)obezitou sa bude v dohľadnom čase rýchlo meniť najmä vďaka výsledkom 3. fázy klinického skúšania a zavedením semaglutidu (či už v injekčnej alebo perorálnej forme) a tirzepatidu do klinickej praxe.

Do úvahy prichádzajú aj kombinácie multifunkčných peptidov, viacnásobné agonisty reprezentujúce viac ako jednu farmakologickú aktivitu: GLP1/GCG-R2A (pemvidutid), GLP1/OXM/PYY, GLP1-nepeptidové molekuly (danaglipron), ďalšie GLP1-koagonisty (oxyntomodulín, PYY, amylín (Cagri-Sema), dapagliflozín. Budúcnosťou môžu byť aj nové spôsoby podávania liekov, vakcíny, modulácia črevnej mikroflóry, génová terapia, ale aj nové bariatrické a endoskopické výkony. Necháme sa prekvapiť, aké novinky nám v manažmente (pre)obezity prinesie rok 2024.