Diabetes mellitus a sekundárne imunodeficiencie

Diabetes mellitus 1., ako aj 2. typu je komplexná porucha, ktorá ovplyvňuje viaceré orgány a orgánové systémy, imunitný systém nevynímajúc. Pomerne často je príčinou sekundárneho imunodeficitu – postihuje tak mechanizmy nešpecifickej (chemotaxia, fagocytóza), ako aj špecifickej imunity (tvorba a dozrievanie B- a T-lymfocytov). Diabetes je asociovaný so zvýšeným výskytom infekčných chorôb – najmä urogenitálneho traktu, kože a dýchacích ciest. Priebeh infekcií je u diabetikov ťažší, komplikovanejší, vyžadujúci razantnejšiu liečbu a v neposlednom rade je asociovaný s vyššou mortalitou.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus – nešpecifická imunita – komplikované infekcie u diabetikov – sekundárny imunodeficit – špecifická imunita

Úvod

Poruchy štruktúry alebo funkcie jednej alebo viacerých zložiek imunitného systému – imunodeficiencie – sú v populácii čoraz častejšie. Uvedené platí tak pre imunodeficiencie primárne (vrodené, spôsobené prevažne mutáciami génov pre jednotlivé zložky imunitného systému), ako aj omnoho častejšie sekundárne, získané v priebehu života v dôsledku iných chorobných stavov (spôsobené teda faktormi mimo imunitného systému). Celosvetovo najčastejšie sprevádzajú malnutríciu a AIDS, v našich podmienkach sú najčastejšou príčinou chronické (nádorové a metabolické) choroby a ich liečba (operácie, rádioterapia, imunosupresívna liečba, stavy po transplantácii orgánov a kostnej drene).

Porucha v ktorejkoľvek zložke imunitného systému sa môže navonok prejaviť rôznym spôsobom. Zlyhávanie protiinfekčnej funkcie sa prejaví závažnými a opakovanými infekciami. Narušením mechanizmov imunologickej tolerancie však imunodeficity predisponujú aj k rozvoju autoimunitných a alergických ochorení a narušenie imunologického dohľadu nad bunkami vedie k nekontrolovanému množeniu – lymfoproliferatívnym ochoreniam (tab. 1) [1,2].

Imunodeficiencia u diabetikov

Diabetes mellitus 1. aj 2. typu (DM1T, DM2T) je komplexná porucha, ktorá okrem metabolizmu cukrov, tukov a bielkovín ovplyvňuje viaceré orgány a orgánové systémy – imunitný systém nevynímajúc. DM je pomerne častou príčinou sekundárnej imunodeficiencie a je asociovaný so zvýšeným výskytom infekčných chorôb. Priebeh týchto infekcií je pritom u diabetikov ťažší a komplikovanejší ako v zdravej populácii [3,4]. Porucha obrany­schopnosti sa viaže aj so zvýšenou mortalitou na stredne závažné až závažné infekcie [5], podľa niektorých literárnych údajov môžu byť zodpovedné až za 20 % úmrtí diabetických pacientov [6,7]. Nezanedbateľný je aj fakt, že infekcie komplikujú priebeh a zhoršujú kompenzáciu DM; diabetická ketoacidóza je vyvolaná, resp. komplikovaná infekciou vo viac ako 75 % [3].

Popisované sú viaceré odchýlky v imunitnom profile diabetikov, avšak ich presná klinická korelácia a relevancia zatiaľ nie je úplne objasnená. Vo viacerých štúdiách bol popísaný vyšší výskyt tak bežných, ako aj zriedkavých infekcií v populácii diabetikov, iné štúdie však uvedenú asociáciu nepotvrdili, popísali u diabetikov skôr tendenciu k rozvoju komplikácií a rekurencii ochorenia [8].

Za najdôležitejší patogenentický činiteľ spôsobujúci poruchu imunity je považovaná hyperglykémia [5]. Na rozvoj imunodeficiencie pôsobí najmä prostredníctvom oxidatívneho stresu so zvýšenou tvorbou voľných kyslíkových radikálov. V rámci nešpecifickej imunity hyperglykémia znižuje mobilitu polymorfonukleárnych leukocytov (PMNL) a monocytov, chemotaxiu a fagocytárnu aktivitu makrofágov; oslabené sú aj oxidatívne procesy pri apoptóze [5,9,10,11]. Poruchy pozorujeme aj pri de­štrukcii patogénov – diabetici napriek vyššiemu stupňu oxidačného stresu produkujú menšie množstvo voľných kyslíkových radikálov špecificky nevyhnutných na de­štrukciu mikroorganizmov. Za hraničnú je pritom považovaná hodnota glykémie > 12 mmol/l. Ďalší možný pato­mechanizmus zodpovedný za zvýšený výskyt infekcií u diabetikov môže byť aj fakt, že prostredie s vyššími glykémiami zvyšuje virulenciu baktérií [3]. Zaujímavé sú výsledky sledovania Walranda et al (2004), ktorí uvádzajú, že hyperinzulinémia pri normoglykémii naopak zlepšuje chemotaxiu PMNL aj ich fagocytovú aktivitu [12].

Hyperglykémia ovplyvňuje aj proces tvorby a dozrievania B- a T-lymfocytov, ktorý negatívne koreluje s hladinou plazmatickej glukózy, oslabená je aj ich odpoveď na mitogénne stimuly [5,8,10,13].

Glykácia proteínov, vrátane imunoglobulínových molekúl a protilátok, sa u pacientov s DM vyskytuje samozrejme priamo úmerne hladine glykovaného hemoglobínu a ovplyvňuje ich biologické funkcie [9]. Pri sekundárnej imunitnej odpovedi produkujú diabetici nižšie hladiny imunoglobulínu G (podľa zvieracích štúdií sa táto porucha objavuje už mesiac po indukcii DM) [5] a v závislosti od hladiny glykovaného hemoglobínu dochádza aj ku glykozylácii proteínových molekúl IgG [11].

U diabetikov je narušená aj produkcia cytokínov. Zaznamenávame vyššie hladiny tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNFα); hyperglykémiia zvyšuje produkciu proinflamačných cytokínov – interleukínov IL1, IL6 a IL8 [6]. Porucha v cytokínovej sieti v zmysle subklinickej zápalovej reakcie so zvýšenými hladinami TNFα a IL6 je pritom jedným z kľúčových komponentov metabolického syndrómu [14]. Ďalej dochádza k zníženej tvorbe IL10 a interferónu γ (IFNγ), redukovaná je aj expresia HLA-molekúl I. triedy na povrchu myeloidných buniek [9].

Situáciu ďalej komplikuje aj rozvoj mikro- a makrovaskulárnych komplikácií, senzorická a autonómna neuro­patia a kolonizácia slizníc (Staphylococcus aureus, Candida albicans) [13].

Medzi najtypickejšie klinické príznaky, ktoré vzbudzujú podozrenie na prítomnosť imunodeficitu, zaraďujeme zvýšenú náchylnosť na infekcie rôzneho druhu. Ide o opakované, protrahované, pretrvávajúce alebo neobvykle ťažké infekcie [2,4]. Narušená je aj odozva na liečbu – táto je u pacientov s imunodeficienciou oproti zdravým jedincom málo účinná, často užívajú opakovane antibiotiká, resp. počas infektov vyžadujú ich intravenózne podanie. Jedným z príznakov poruchy imunity môže byť aj váhový úbytok (resp. celkové neprospievanie u detí).

Diabetici majú dokázateľne vyššie riziko asymptomatickej bakteriúrie a infektov močových ciest a kože, vzťah s infekciami dýchacích ciest jednoznačne preukázaný nebol. Najčastejšie infekcie u diabetikov uvádza tab. 2. Ďalšou typickou črtou je častejší výskyt mykotických infekcií (najčastejším patogénom býva Candida) [8].

DM a infekcie močových ciest

Z každodennej klinickej praxe je nám dobre známa najmä asociácia DM a infekcií močových ciest. Tieto pozorovania potvrdila aj observačná štúdia vo Veľkej Británii, v ktorej bola incidencia infekcií močových ciest u diabetikov 46,9/1 000 pacient-rokov v porovnaní s 29,9/1 000 pacient-rokov v nediabetickej populácii [13]. Svoj podiel na tom, samozrejme okrem chronickej hyperglykémie, má aj nedostatočné vyprázdňovanie močového mechúra sprevádzajúce autonómnu neuropatiu a častejšia katetrizácia močového mechúra.

K rizikovým faktorom ďalej, okrem ženského pohlavia a veku, patria aj dĺžka trvania ochorenia [13] a podľa niektorých autorov aj vyšší body mass index, liečba inzulínom, komorbidity v zmysle hypertenzie alebo preexistujúcej nefropatie [16]. Čo je však zaujímavé, meta­analýzou 22 štúdií nebola potvrdená jednoznačná asociácia medzi výskytom infekcií a hladinou glykovaného hemoglobínu ako markera metabolickej kompenzácie [17]. Rovnako liečba inhibítormi sodíkoglukozového kontra­nspor­téra 2, ktoré zvyšujú glykozúriu, bola asociovaná s nulovým, resp. len minimálne zvýšeným výskytom infekcií močových ciest [18,19].

Častým nálezom u diabetikov je aj asymptomatická bakteriúria (v laboratórnom obraze sprevádzaná nižšími hladinami IL6 a IL8 v moči) [20]. V rozsiahlej metaanalýze bola prevalencia asymptomatickej bakteriúrie u diabetikov 12,2 % v porovnaní s len 4,5 % v nediabetickej populácii [17].

V porovnaní s nediabetikmi však okrem infekcií charakteru cystitíd a uretritíd omnoho častejšie pozorujeme aj infekcie horných častí uropoetického systému (napr. pyelonefritídy, abscesy obličiek), resp. urosepsu [20], ktoré majú častejšie komplikovaný priebeh [21].

Najčastejšie izolovanými patogénmi sú Escherichia coli, enterobaktérie ako Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., ale aj Enterococci a Candida [22]. Pri E. coli je popisovaná zvýšená adhezivita k uroepiteliálnym bunkám diabetikov [7]. Vďaka častej (a niekedy aj nie celkom správne indikovanej) antibiotickej liečbe, častým nozokomiálnym infekciám a inštrumentárnym výkonom rastie spektrum patogénov rezistentných na antibiotickú liečbu [20].

Klinický obraz infekcií močového traktu môže byť u diabetikov alterovaný a okrem typických LUTS (Low Urinary Tract Symptoms) ako dyzúria, bolesti v lumbálnej oblasti, teploty, triašky a ďalších môže niekedy zahŕňať len hypo-, resp. častejšie hyperglykémiu (s alebo bez keto­acidózy). V týchto prípadoch je žiaduce čo najrýchlejšie potvrdenie diagnózy uroinfektu s cieľom začať efektívnu liečbu.

DM a infekcie respiračného traktu

V rámci dýchacích ciest je, okrem „bežných“ infektov pre diabetických pacientov s imunodeficienciami typická vyššia náchylnosť na vývoj protrahovaných rinosinusitíd, tracheobronchitíd alebo bronchopneumónií. Na zvieracích modeloch bola detekovaná vyššia hladina glukózy v hliene produkovanom dýchacími cestami, čo (analogicky ako v moči) vytvára ideálne mikroprostredie pre rast patogénov. Rovnako boli u zvierat popísané štrukturálne odlišnosti a zmeny vo vaskulatúre pľúcneho parenchýmu [7].

Incidencia a prevalenciia respiračných infektov je u diabetikov podľa výsledkov metaanalýz však len mierne zvýšená; väčšinou sa jedná o infekty dolných dýchacích ciest [8]. Diabetes je však asociovaný s vyššou mortalitou najmä pri pneumóniách (stafylokokových, pneumokokových). Vzhľadom na uvedené je u nich plne indikované očkovanie proti pneumokokom (pozri nižšie) [21]. Zaujímavé sú napríklad aj výsledky pozorovaní u pacientov s DM liečených pre tuberkulózu. Okrem morfologických odlišností (častejšie lézie v dolných lalokoch a tvorba kavern) horšie odpovedajú na liečbu antituberkulotikami, sú u nich pozorované častejšie relapsy a vyššia mortalita [23].

DM a infekcie kože a slizníc

U diabetikov často pozorujeme aj recidivujúce infekcie kože a slizníc, pričom najčastejšie sa jedná o baktériové (Staphylococcus aureus, streptokoky; pri komplikovaných infekciách gramnegatívne baktérie) a mykotické infekcie [8,24]. Podľa výsledkov štúdií sa vyskytujú u 30–71 % pacientov [25]. V etiopatogenéze sa okrem iného uplatňuje aj diabetická neuropatia a zhoršené cievne zásobenie pri mikro- a makrovaskulárnych komplikáciách.

Ďalšie infekcie postihujúce diabetikov

Z ľahších infekcií sa najčastejšie vyskytujú celulitída a kožné abscesy, ojedinelé však nie sú ani infikované ulce­rácie najmä v oblasti predkolení [24], ďalej však u nich častejšie pozorujeme aj infekcie ako otitis externa, onychomycosis, intertrigo.

Očkovanie u diabetikov

Vzhľadom na vyššiu náchylnosť na infekciu a prípadné infekčné komplikácie sú diabetici považovaní za rizikovú populáciu a podľa odporúčaní ADA (American Diabetes Association) by mali byť pravidelne očkovaní proti preventabilným chorobám [26,27].

Pri očkovaní pacienta s diabetes mellitus by sme mali uprednostňovať acelulárne, subjednotkové a konjugované vakcíny navodzujúce optimálne celoživotnú ochranu, pričom je nutné medzi očkovaniami dodržiavať maximálne možné odstupy, najmenej však 1 mesiac (pri akútne dekompenzovanom DM samozrejme očkovanie odkladáme do stabilizácie ochorenia) [28]. Nie je však dôvod vynechávať u týchto pacientov akékoľvek z povinných očkovaní . Naopak, vzhľadom na fakt, že pacienti s diabetes mellitus mávajú sekundárne poruchy imunitného systému s náchylnosťou na infekcie, profitujú aj z očkovania proti chrípke, resp. proti pneumo­kokovým infekciám (súčasť povinného očkovania u nás od roku 2009) [13]. ADA odporúča očkovanie proti chrípke u všetkých diabetikov (najmä však u osôb vo vyššom veku, často hospitalizovaných a s pridruženými komplikáciami) [27,30]. Detských pacientov možno očkovať vo veku nad 6 mesiacov (pri prvom očkovaní do veku menej ako 9 rokov sa odporúča podať 2 dávky vakcíny s odstupom 1 mesiaca a očkovanie začať najneskôr v decembri) [28,29].

Aj s ohľadom na pravidelné odbery krvi a parenterálnu aplikáciu inzulínu je u diabetikov vhodná aj vakcinácia proti vírusovej hepatitíde B (od roku 1998 už takisto súčasť povinného očkovania detí v Slovenskej republike) [29].

Diskutovanou je, vzhľadom na poruchu humorálnej imunitnej odpovede s narušenou tvorbou a účinnosťou protilátok, aj možná znížená odpoveď na očkovanie u diabetických pacientov. Avšak účinnosť očkovania proti chrípke, pneumokokovej infekcii, resp. hepatitíde B v skupine diabetikov bola porovnateľná so zdravou populáciou [3,11]. U vysoko rizikových skupín (imunokompromitovaní, hemodialyzovaní pacienti) sa však odporúča pravidelná kontrola anti-HBs protilátok s eventuálnym podaním booster dávky pri poklese ich titra [5].

Záver

Na dnešnej úrovni poznatkov je jasné, že diabetes mellitus ovplyvňuje aj funkciu imunitného systému. Popísané boli viaceré odchýlky imunitného profilu diabetikov, aj keď u mnohých z nich zatiaľ nie je jasná presná klinická korelácia. Najčastejším klinickým príznakom sú recidivujúce, komplikované a horšie liečiteľné infekcie (najmä uropoetického systému a kože), ktoré by mali u všeobecného lekára, resp. diabetológa vzbudiť podozrenie na možný imunodeficit a po potvrdení klinickým imunológom by mohli byť indikáciou na imunomodulačnú liečbu.

MUDr. Daniela Kantárová, PhD.

daniela.kantarova@jfmed.uniba.sk

I. interná klinika Jesseniovej LF UK a UNM, Martin

www.unm.sk

Doručené do redakcie 22. 9. 2016

Prijaté po recenzii 10. 10. 2016