Autoimunita a diabetes mellitus

Autoimunitný mechanizmus vzniku ochorení je v súčasnosti veľmi aktuálna problematika. V diabetológii sa autoimunitný mechanizmus spomína v patofyziológii diabetes mellitus 1. typu (DM1T) najmä u mladých. Avšak v súčasnosti narastá aj počet pacientov s typickým obrazom DM1T manifestujúcim sa dospelosti – stav známy ako Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA). Autoimunitné mechanizmy sa spomínajú ale aj v procese vzniku inzulínovej rezistencie či dokonca gestačného diabetes mellitus. Teória autoimunity sa v diabetológii dostáva teda do popredia vo všetkých oblastiach a dokonca začína byť reflektovaná aj v posledných guidelines Americkej diabetologickej asociácie (ADA) 2017 pri novej klasifikácii DM.

Kľúčové slová:
autoimunita, diabetes mellitus, diagnostika

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických porúch charakterizovaná predovšetkým chronickou hyperglykémiou, ktorá vzniká v dôsledku poruchy sekrécie inzulínu, poruchy účinku inzulínu alebo ich kombináciou. Aktuálna klasifikácia pozná 4 základné skupiny DM [1]:

• diabetes mellitus 1. typu (DM1T)
• diabetes mellitus 2. typu (DM2T)
• gestačný diabetes melitus (GDM)
• iné špecifické typy diabetes mellitus:
• genetické defekty funkcie B-buniek
• genetické defekty účinku inzulínu
• choroby exokrinného pankreasu (pankreatitída, neoplazma, hemochromatóza)
• endokrinopatie (akromegália, feochromocytóm, hypertyreóza)
• liekmi a chemikáliami indukované (kortikoidy, tiazidy, tyreoidálne hormóny)
• infekcie (rubeola, cytomegalovírus)
• iné genetické syndrómy (Down, Turner, porfýria)

Diabetes mellitus 1. typu

Práve DM1T je prototypom imunologických mechanizmov v patogenéze DM. Rozoznávame ešte dva podtypy:

• DM1A, ktorý vzniká na podklade autoimunitnej de­štrukcie B-buniek pankreasu
• DM1B, ktorý je idiopatický, pretože príčinu deštrukcie buniek tvoriacich inzulín nepoznáme

DM 1A predstavuje najvýznamnejšiu podskupinu DM1T. Je to komplexná, multifaktorová choroba, ktorú zapríčiňuje autoimunitná deštrukcia B-buniek pankreatických ostrovčekov. Vznik DM1A podmieňujú genetické, auto­imunitné a environmentálne faktory [2,3].

Pre jednovaječné dvojčatá je pravdepodobnosť vzniku DM1A u druhého z dvojčiat približne 40%, u dvojvaječných sa toto riziko znižuje na 5 % (avšak je stále asi 25 až 50-krát vyššie ako všeobecné populačné riziko, ktoré je odhadované na 1–2 %). Ak má jedno dieťa v rodine DM1T, je riziko vzniku ochorenia do 50. roku života u jeho súrodencov približne 1 : 10 [4]. Choroba je veľmi zriedkavá pred 9. mesiacom života a vrcholí medzi 5.–15. rokom. DM1A je typický najmä pre kaukazoidnú a negroidnú populáciu, v ázijských populáciách sa vyskytuje zriedka. U obyvateľov vo Fínsku je riziko DM1A približne 40-krát vyššie ako u obyvateľov Číny [5].

U DM1T má leukocytárna infiltrácia Langerhansových ostrovčekov (inzulitída) centrálnu úlohu v deštruk­cii B-buniek a je považovaná za dôkaz autoimunitnej etiológie ochorenia [6]. Ostrovčeky infiltrujú makrofágy, neutrofily, T-bunky, B-bunky [7]. Histologicky ale boli rozličné kritéria na diagnostiku inzulitídy. Konsenzus, ktorý bol dosiahnutý až nedávno, považuje pre diagnózu inzulitídy potvrdenie prítomnosti ≥ 15 CD45⁺ buniek minimálne v 3 ostrovčekoch z histologickej vzorky (v parenchýme ostrovčekov), graf, [8,6].

Riziko vzniku DM1T sa zvyšuje pri výskyte určitých haplotypov génov z skupiny HLA komplexu – HLA-DQA1, HLA-DQB1, a HLA-DRB1 gény. Tieto gény poskytujú inštrukcie pre výrobu proteínov, ktoré hrajú kritickú úlohu v imunitnom systéme [10,11]. Na druhej strane existujú HLA-haplotypy, ktoré majú aj protektívny vplyv na vznik DM0 (tab. 1) [12].

V laboratórnej diagnostike sa využíva pokles C-peptidu ako prejav poklesu vlastnej sekrécie inzulínu a hlavne laboratórne markery autoimunity – prítomnosť autoprotilátok. V roku 1974 Bottazzo a MacCuish prvýkrát u pacientov s polyglandulárnym autoimunitným syndrómom popísali prítomnosť autoprotilátok proti Langerhansovým ostrovčekom (islet cell antibodies – ICA) [13,14]. Následne boli objavené aj ďalšie autoprotilátky, ktoré sa dnes využívajú v diagnostike, autoprotilátky proti dekarboxylázy glutámovej kyseliny (glutamic acid decarboxylase anti­body – GADA), autoprotilátky proti inzulínu (insulinoma-associated antigen-2, IAA-2) [15,16]. Vyšetrovanie kombinácie autoprotilátok bolo navrhnuté ako užitočný nástroj na stanovenie DM1A.

Pre klinickú prax je dôležité si uvedomiť, že DM1A je často asociovaný aj s inými autoimunitnými ochoreniami – autoimunitná tyreoitída, celiakia, perniciózna anémia, Addisonova choroba, reumatické ochorenia a iné. V rámci komplexného manažmentu pacienta treba cielene aj po týchto asociovaných ochoreniach pátrať [17].

Adult onset autoimmune diabetes

Autoimunitne podmienená deštrukcia B-buniek je typic­ká pre detský vek. Avšak sú aj prípady vzniku inzulitídy v období dospelosti. Vzniknú tak metabolické zmeny charakteristické pre DM1T. V čase diagnózy môžu byť klinické prejavy od diabetickej ketoacidózy až k miernej forme diabetu nevyžadujúce ani inzulinoterapiu [18]. Alternatívne názvy tohto typu DM – týchto metabolických zmien – sú LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), DM typ 1,5 (pomaly progredujúca forma inzulín-dependentného DM), adult-onset autoimmune diabetes (s pozitívnou odpoveďou T-buniek, ale bez prí­tomnosti autoprotilátok; DAA – diabetes-associated auto­antibodies).

Najčastejšie sa spomína LADA. LADA je autoimunitne podmienený DM manifestujúci sa v dospelosti, charakterizovaný prítomnosťou autoprotilátok, avšak bez potreby liečby inzulínom vo fáze po diagnóze DM. Najčastejšie sú prítomné protilátky GADA. LADA je najčastejšia forma autoimunitného diabetu vo všeobecnosti. LADA má genetické znaky charakteristické jednak pre DM1T aj pre DM2T.

V klinickej praxi sa iniciálna klasifikácia DM zakladá na klinických charakteristikách, a preto sú pacienti s LADA fenotypovo často zle diagnostikovaní ako DM2T [20]. Nesprávna klasifikácia môže viesť ku nevhodnému výberu liečby, napr. liečba perorálnymi antidiabetikami u pacientov s DM1T. typu. Odlíšenie DM1T a DM2T nie je často jednoduché. U rovnakého pacienta sa môže súčasne alebo následne uplatňovať rôzna kombinácia nielen patofyziologických mechanizmov, ale i laboratórnych a klinických prejavov charakteristických pre odlišné etiologické typy DM [21].

Klinicky sú pacienti s LADA charakteristickí nižším priemerným vekom v čase diagnózy, nižším BMI a častejšou potrebou inzulínovej terapie. Manažment LADA vyžaduje dôkladnú stratégiu, avšak nám chýbajú validné dáta z kontrolovaných klinických štúdií [19] (tab. 2).

Asi 4–14 % pacientov klasifikovaných ako DM2T má pozitívne autoprotilátky. Frekvencia GADA-pozitívneho DM2T je vysoká v štúdiách zo severnej Európy (7–14 % s klesajúcou tendenciou pri zvyšujúcom sa veku) a nižšia v oblastiach južnej Európy, Ázie a Severnej Ameriky (4–6 %) [18,22]. Pre LADA je v porovnaní s DM1T častejšia prítomnosť GADA a ICA autoprotilátok než IAA, IA-2A a ZnT8 autoprotilátok [23].

V rámci klinického skríningu Fourlanos et al odporúčajú na identifikáciu pacientov s diagnózou LADA sledovať nasledovné charakteristiky [24]:

• vek < 50 rokov
• akútne symptómy v čase diagnózy
• BMI < 25 kg/m²
• anamnéza autoimunitného ochorenia u pacienta
• rodinná anamnéza autoimunitného ochorenia

Prítomnosť ≥ 2 týchto znakov (LADA clinical risk score 2) má 90% senzitivitu a 71% špecificitu na identifikáciu LADA u pacienta. Negatívna prediktívna hodnota, t.j. ≤ 1 z týchto znakov (LADA clinical risk score 1), je 99%.

Záver

Autoimunitné mechanizmy sú zodpovedné za rozvoj DM1T. V súčasnosti známe mnohé patofyziologické mechanizmy zúčastňujúce sa na vzniku inzulitídy, avšak mnohé otázky zostávajú ešte otvorené. Jednak, ktoré noxy spúšťajú tento autoimunitný mechanizmu, ako identifikovať rizikových pacientov ešte pred vznikom. Mnohé tímy pracujú aj na možnostiach ovplyvnenia auto­imunitných mechanizmov pri liečbe DM.

V poslednej dobe sa ale autoimunita nespája len s DM1T. Okrem typického diabetu typu LADA sa množia práce o prítomnosti pozitívnych autoprotilátok aj u DM2T. Dokonca pokroky v oblasti identifikácie súčasti vrodenej a adaptívnej imunitnej odpovede vedie k názorom, že aj metabolický syndróm a DM2T sú vlastne autoimunitné ochorenia. Dochádza k autoimunitnému poškodeniu (porucha regulácia zápalového procesu?) v periférnych tkanivách, čo vedie k vzniku inzulínovej rezistencie. Vychádza to z poznatku, že antigénna špecifickosť je charakteristickým znakom adaptívne imunitnej odpovede, ktorá hrá dôležitú úlohu v modulácii chronického zápalu, a ten sprevádza tak obezitu ako aj DM2T [25].

Poruchy autoimunity zohrávajú nepochybne dôležitú úlohu v patogenéze chronických ochorení, ku ktorým patrí aj diabetes. Do budúcna môžeme očakávať ešte ďalšie zaujímavé objavy a zmeny pohľadu na patogenézu jednotlivých foriem diabetes mellitus.

Doručené do redakcie 20. 1. 2017

Prijaté po recenzii 20. 3. 2017

MUDr. Peter Jackuliak, PhD. 

peter.jackuliak@gmail.com 

www.unb.sk