Liečba inhibítormi SGLT2 u pacientov so srdcovým zlyhávaním: Čo priniesla štúdia DAPA-HF pre kardiovaskulárnu diabetológiu?

Overview

V medicíne dôkazov v oblasti kardiovaskulárnej diabetológie došlo v poslednom období k prudkému rozvoju poznatkov. Celkom posledná realizovaná a nedávno publikovaná štúdia DAPA-HF priniesla odpoveď na nové mechanizmy, ktoré predstavuje liečba inhibítormi SGLT2 nielen u pacientov s diabetes mellitus, ale aj bez tohto ochorenia v skupine pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním so zníženou systolickou funkciou ľavej komory srdca. V predloženom prehľade bude zameraná pozornosť na túto liečbu v kontexte podobných iných randomizovaných klinických štúdií, nakoľko štyri takéto štúdie u pacientov s diabetes mellitus 2 typu preukázali významný preventívny benefit.

Klíčová slova:

dapagliflozin – diabetes mellitus 2. typu – inhibitory SGLT2 – srdcové zlyhávanie

Úvod

V predposlednom čísle časopisu bola upriamená pozornosť na pacientov s diabetes mellitus a srdcovým zlyhávaním. Medzičasom boli publikované ďalšie celkom nové výsledky štúdií v medicíne dôkazov. Skupina liečiv inhibítorov kotransportéru 2 (SGLT2 – sodium-glucose co-transporter 2) preukázala svoju účinnosť a bezpečnosť a zaujala tak významné miesto v našej každodennej klinickej praxi. Bolo to však predovšetkým u pacientov, ktorí ešte nemali prítomné symptomatické srdcové zlyhávanie. Preukázali na potenciálnu výhodu v prevencii závažných kardiovaskulárnych príhod. Tento benefit bol konzistentne preukázateľný v podobných štúdiách, ktoré neboli tak vyznačené pri liečbe inými hypoglyk­emickými liekmi.

Medicína založená na dôkazoch

Doterajšie realizované štúdie v rámci medicíny dôkazov nemali ako svoj primárny cieľ pacientov so srdcovým zlyhávaním, resp. srdcové zlyhávanie u nich (i keď bolo prítomné približne v 10–14 %), nebolo však presnejšie definované. Podobne sa v týchto štúdiách presnejšie nedefinovala základná liečba srdcového zlyhávania. Naopak v štúdii DAPA-HF (DApagliflozin in PAtients with Heart Failure and reduced efection fraction [1] sledovaní boli pacienti na dobrej liečbe dokázaného srdcového zlyhávania z hľadiska kompozitného cieľa hospitalizácie pre srdcové zlyhanie a kardiovaskulárne úmrtie. Liečba uvedeným liekom inhibítorom SGLT2 štatisticky významne preukázala benefit nielen u pacientov s diabetes mellitus, ale aj u pacientov bez diabetes mellitus.

V medicíne dôkazov pred uvedenou štúdiou s liečbou inhibítormi SGLT2 sme mali niektoré čiastkové výsledky. Dovtedy bolo sledovaných hlavne v štyroch veľkých štúdiách s viac ako 36 000 pacientami s diabetes mellitus 2. typu po dobu liečby 2–5 rokov vplyv liečby v predovšetkým bez diagnostikovaného srdcového zlyhávania [2]. Taktiež bola preukázaná aj účinnosť liečby s dapagliflozínom v rôznych vekových skupinách pacientov so srdcovým zlyhávaním, teda aj u starších pacientov [3]. V uvedených doterajších štúdiách pacienti v čase vstupu do liečby nemali definované srdcové zlyhávanie, i tak však pri liečbe inhibítormi SGLT2 mali znížené riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie v priemere o 25–35 % [4]. U pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorí boli liečení touto skupinou liekov (kanagliflozín, empagliflozín a dapagliflozín) sa preukázala prevencia rozvoja srdcového zlyhávania. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu mali dva fenotypy pri vývoji do srdcového zlyhávania. Prvý je charakterizovaný znížením ejekčnej frakcie ľavej komory. Je spojený so stratou kardiomyocytov, významným rozšírením ľavej komory a má veľmi vysoký vzostup cirkulujúcich natriuretických peptidov. Títo pacienti lepšie odpovedajú na liečbu neu­ro­hormonálnych systémov liekmi zasahujúcimi do renín-angiotenzín-aldosteronového systému, betablokátormi, antagonistami mineralokortikoidných receptorov a inhibítormi neprilyzínu. Druhý fenotyp je spojený so zachovanou ejekčnou frakciou ľavej komory, ktorý je spojený so systémovým zápalom i zápalom z adipózneho tkaniva. Tento vedie ku mikrovaskulárnej dysfunkcii a fibróze myokardu, nie je spojený s natoľko veľkým zväčšením ľavej komory srdca ani hladín natriuretických peptidov. Taktiež menej odpovedajú na liečbu neurohormonálnymi antagonistami. V štúdii DECLARE-TIMI58 sa pri meraní ejekčnej frakcie ľavej komory pred randomizáciou ukázalo, že zníženie rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie liečbou dapagliflozínom bolo v skupine pacientov so zníženou funkciou ľavej komory. Zníženie rizika úmrtia na kardiovaskulárne príčiny bolo tiež iba u tejto skupiny pacientov [5]. V štúdiách CANVAS bol hodnotený fenotyp srdcového zlyhávania v čase výskytu kardiovaskulárnej príhody, ktorá bola po randomizácii. Aj tu sa preukázalo zníženie rizika pri liečbe v tej istej skupine ako pri horeuvedenej štúdii DECLARE-TIMI 58 [6]. Za zodpovedajúce mechanizmy sa predpokladajú byť zníženie glykémiou vyvolaná kardiotoxicita, zníženie objemu plazmy, alebo zníženie intersticiálnej tekutiny, a tiež zlepšenie utilizácie glukózy. Tieto lieky tiež vedú ku zvýšeniu syntézy erytropoetínu, ktorý sa môže podieľať na znížení ischémie myokardu [7]. Keďže však liečbou touto skupinou liekov nedochádza ku zníženiu rizika infarktu myokardu, obštrukčný proces v koronárnom riečisku nie je ovplyvnený [8].

Po realizovanej štúdii DAPA-HF máme v medicíne dôkazov ďalšie výsledky. Bola to vôbec prvá štúdia, ktorá preukázala, že liečba inhibítormi SGLT2 znižuje závažné kardiovaskulárne príhody u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Sledovala randomizačne 4 744 pacientov so srdcovým zlyhávaním so zníženou funkciou ľavej komory srdca na štandardnej (dobre vyváženej) liečbe srdcového zlyhávania a dapagliflozíne po dobu 18 mesiacov. Polovicu predstavovali pacienti s diabetes mellitus a polovicu bez diabetu a viac ako 40 % nemalo ischemickú chorobu srdca. Kombinovaný cieľ – kardiovaskulárne úmrtie a hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie bol znížený o 26 % (p = 0,00001). Úmrtie na kardiovaskulárne príčiny bolo znížené o 18 % (p = 0,029) a mortalita na všetky príčiny o 17 % (p = 0,022). Významným nálezom bolo, že tento pokles bol ako u pacientov s diabetes mellitus, tak i bez diabetes mellitus. Môže podporovať hypotézu o glykémiou vyvolanej kardiotoxicite, zvýšení ketogenézy a zvýšení hematokritu touto liečbou. Zaujímavým nálezom je benefit liečby u pacientov, ktorí boli liečení kľučkovými diuretikami. V štúdii dapagliflozín viedol ku znížení N-terminálneho BNP iba o 10–15 %, čo je významne menej než pri konvenčnej liečbe diuretikami [9]. Pri sledovanej liečbe nebolo potrebné zvyšovať dávky diuretík. Intenzifikácia diuretickej liečby predstavuje totiž zvýšené riziko úmrtia na kardiovaskulárne príčiny i pre náhlu smrť pri srdcovom zlyhávaní [10]. Benefity liečby inhibítormi SGLT2 u srdcovom zlyhávaní sú pravdepodobne v ovplyvnení viability kardiomyocytov a znížení mechanizmov odumierania kardiomyocytov [11].

Záver

Štúdia DAPA-HF priniesla celý rad odpovedí na možnosti liečby pacientov so srdcovým zlyhávaním so zníženou funkciou ľavej komory srdca [12]. Zakrátko sa ukončí druhá štúdia v liečbe pacientov so srdcovým zlyhávaním pomocou inhibície SGLT2. EMPEROR-Redu-ced trial zahrnula do sledovania vyše 3 600 pacientov so zníženou funkciou ľavej komory srdca s diabetes mellitus aj bez diabetes mellitus, s ischemickou chorobou srdca aj bez ischemickej choroby srdca liečených empagliflozínom, alebo štandardnou liečbou. Sledovaní sú pacienti so ťažšími formami srdcového zlyhávania, ako boli pacienti v DAPA-HF štúdii – nižšie hodnoty ejekčnej frakcie ľavej komory a vyššie hladiny cirkulujúcich natriuretických peptidov. Sledovania biomarkerov môžu pomôcť v objasnení mechanizmov, ako liečba inhibítormi SGLT2 prináša svoj benefit.

Ako ešte významnejšie sa očakávajú výsledky štúdií EMPEROR-Preserved trial s empagliflozínom a DELIVER štúdia s dapagliflozínom u pacientov so srdcovým zlyhávaním so zachovanou funkciou ľavej komory srdca, ktoré už zahrnuli do sledovania viac ako 10 000 takýchto pacientov.