Kortikosteroidy v liečbe diabetického edému makuly

Overview

Diabetický edém makuly je hlavnou príčinou poklesu zrakovej ostrosti u pacientov s diabetom v rozvinutých krajinách. Etiopatogeneticky ide o multifaktoriálne ochorenie, v ktorom zohráva úlohu zvýšená produkcia cievneho endotelového rastového faktoru, oxidačný stres, zápal a rôzne metabolické pochody, čo v konečnom dôsledku vedie k zrúteniu hematoretinálnej bariéry, strate pericytov, narušeniu tesných spojení endotelových buniek a vzniku edému makuly. Po dobu viac ako 30 rokov bola zlatým štandardom v liečbe diabetického edému makuly laserkoagulácia. V posledných rokoch sa do prvej línii liečby diabetického edému makuly dostali antirastové faktory, ale kortikosteroidy majú dôležité postavenie u určitej skupiny pacientov. Využívajú sa pre svoj protizápalový, antiapoptotický, antiedematózny a antiangiogénny účinok. Táto liečba môže byť efektívna u pseudofakických očí refraktérnych na liečbu blokátormi cievneho endotelového rastového faktoru alebo u recidivujúcich edémov, je metódou voľby u tehotných a kojacich žien alebo u pacientov, ktorí nie sú schopní z rôznych dôvodov podstúpiť početné mesačné intravitreálne aplikácie. V súčasnosti sa používa triamcinolon acetonid, intravitreálny implantát dexametazónu a intravitreálny implantát fluocinolónu. Dlhodobo používaný triamcinolon acetonid intravitreálne je tzv. off-label liečba v tejto indikácii. Vedľajšie účinky používania intravitreálnych steroidov sú vznik a progresia katarakty a zvýšenie vnútroočného tlaku, nežiadúcim účinkom intravitreálnej liečby, našťastie zriedkavým, je endoftalmitída, odlúčenie sietnice a krvácanie. Pomaly uvoľňujúce intravitreálne implantáty dexametazónu a fluocinolónu redukujú výskyt vedľajších účinkov a znižujú počet aplikácií v manažmente pacienta s diabetickým edémom makuly.

Klíčová slova:

cievne endotelové rastové faktory – dexametazón – diabetický edém makuly – fluocinolón – kortikosteroidy – laserkoagulácia sietnice – triamcinolón

Úvod

V súčasnej ére medicíny sme zaznamenali veľký pokrok v liečbe diabetického edému makuly (DEM). Mnoho klinických štúdií nám ponúka dôkazy o účinnosti a bezpečnosti liečiv v manažmente DEM, ako napríklad protilátok proti cievnemu endotelovému rastovému faktoru (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor). Desaťročia klinických skúšaní od čias štúdie Early Treatment Diabetic Retinopathy Studie (ETDRS) [1] až po veľké randomizované klinické štúdie posunuli cieľ liečby od prevencie straty videnia k maximálnemu zisku najlepšej korigovanej centrálnej ostrosti zraku (NKCOZ/Best Corrected Visual Acuity – BCVA).

V čase zvyšujúceho sa počtu diabetických pacientov rastie aj potreba riešenia očných komplikácií. Manažment diabetikov je založený na výsledkoch veľkých epidemiologických štúdií a klinických skúšaní ako napríklad ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study) a DCCT (The Diabetes Control and Compliance Trial), ktoré potvrdili dôležitosť prísnej kontroly glykémie, hodnôt krvného tlaku krvi a sérových lipidov, čo redukuje incidenciu a závažnosť diabetickej retinopatie (DR) u diabetikov 1. alebo 2. typu [1–4].

V patogenéze DEM majú kľúčovú úlohu látky VEGF a zápalové cytokíny [5–7]. Cievny endotelový rastový faktor je kritický stimulus pre rozvoj DR a DEM. Blokátory VEGF sú používané ako prvá línia liečby DEM. V protokole I prospektívnej multicentrickej štúdie DRCR.net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) približne 40 % pacientov randomizovaných v skupine očí liečených ranibizumabom malo perzistujúci DEM v 24. týždni liečby [8]. Predpokladá sa, že aj iné faktory sa podieľajú na vzniku opuchu ako napríklad zápalové faktory. Je dokázané, že zápal má dôležitú úlohu v patogenéze aterotrombózy a mikroalbuminúrie u pacientov s diabetom [9,10]. Neskôr sa zistilo, že vznik zápalovej reakcie je dôležitý všeobecne pri vzniku a zhoršení DR [11] a čiastočne aj pri DEM [7].

Kortikosteroidy sú nešpecifické protizápalové látky, ktorých efekt je podmienený dvoma základnými mechanizmami:

ƒ zníženie tvorby zápalových buniek a mediátorov

ƒ stimulácia produkcie protizápalových mediátorov

Zápalové mediátory, ktorých tvorba je kortikosteroidmi inhibovaná, sú histamín, jednotlivé zložky komplementu, niektoré interleukíny (IL1, IL2, TNFα, IFNγ) a ďalšie cytokíny. Súčasne je suprimovaná aj produkcia niektorých buniek zúčastňujúcich sa zápalovej reakcie, napr. leukocytov, čo redukuje kapilárnu permeabilitu. Čo sa týka protizápalových mediátorov, najdôležitejšími sú tzv. lipokortíny indukované kortikosteroidmi v leukocytoch. Dnes je známych minimálne 5 druhov lipokortínov, ktorých gény boli klonované. Hlavným účinkom lipokortínov je inhibícia PLA2 (fosfolipáza A2), ktorá je kľúčovým enzýmom uvoľňujúcim z membránových fosfolipidov kyselinu arachidónovú. Prerušením tohto stupňa sa znižuje tvorba faktora aktivujúceho doštičky (PAF – Platelet-Activating Factor) a všetkých mediátorov COX (cyklooxygenázy) a LOX (lipooxygenázy), a to konkrétne prostaglandínov, tromboxánov a leukotriénov [12]. Kortikosteroidy sa správajú ako stabilizátory hematoretinálnej bariéry, zvyšujú hustotu a aktivitu tesných spojení sietnicových endotelových buniek a zlepšujú oxygenáciu sietnice, na druhej strane majú aj vedľajšie účinky, ktoré sú pomerne bežné [6,7]. Najčastejšie sú to vzostup vnútroočného tlaku a vznik a progresia sivého zákalu. Pre tieto nežiaduce účinky sú kortikosteroidy preferované u pseudofakických očí, ktoré majú perzistentný alebo rekurentný DEM nereagujúci na antiVEGF preparáty alebo u špeciálnej skupiny pacientov, ktorí nie sú schopní podstúpiť liečbu antiVEGF preparátmi, napr. z kardiovaskulárneho hľadiska, alebo nie sú schopní tak často dochádzať na liečbu [2,6].

V súčasnosti sa v liečbe DEM používajú tieto 3 intravitreálne kortikosteroidy: triamcinolón acetonid, dexametazón a fluocinolón.

Triamcinolon

Triamcinolón acetonid (TA) je syntetický steroid s 5-krát silnejšou protizápalovou aktivitou než hydrokortizón. Dlhotrvajúci účinok má vďaka svojej nízkej rozpustnosti vo vode. Terapeutický účinok 4 mg intravitreálne podaného TA pretrváva v oku približne 3 mesiace [13]. Audren et al [14] skúmali farmakokinetiku TA na súbore 37 očí s difúznym DEM. Priemerný polčas eliminácie TA zo sklovcovej dutiny bol 15,4 + 1,9 dňa.

V roku 2008 boli publikované výsledky štúdie porovnávajúcej TA 2 mg vs TA 4 mg intravitreálne pod názvom ISIS (Intravitreal Steroid Injection Study) [15]. Táto prospektívna randomizovaná štúdia hodnotila účinnosť a bezpečnosť podania TA v liečbe refraktérneho DEM. Boli zaradení pacienti s klinicky signifikantným makulárnym edémom (KSME) trvajúcim ≥ 3 mesiace po maximálnej možnej laserovej liečbe s najlepšie korigovanou centrálnou ostrosťou zraku (NKCOZ) < 20/40. Priemerný zisk NKCOZ v skupine TA 2 mg bol +7,1 písmena vs +12,5 písmena, v skupine TA 4 mg po 3 mesiacoch. Percento pacientov, ktorí nadobudli zisk NKCOZ +15 písmen v 3. mesiaci bolo v skupine TA 2 mg a TA 4 mg, 23 % a 33 %, v 6. mesiaci 0 % a 21 %. Zlepšenie NKCOZ bolo častejšie u pacientov s cystoidným edémom makuly oproti difúznemu typu. Zvýšenie intraokulárneho tlaku (IOT) > 10 mm Hg bolo pozorované u 19 % očí v skupine TA 2 mg a u 41 % očí skupiny TA 4 mg (tab. 1). Štúdia dokázala pozitívny krátkodobý efekt obidvoch dávok TA na refraktérny DEM, pričom dávka TA 4 mg preukázala vyššiu účinnosť na resorpciu DEM [15].

Prospektívna štúdia DRCR.net

Prospektívna štúdia DRCR.net protokol B [16] porovnávala bezpečnosť a účinnosť TA bez konzervačných látok v 3-ročnom sledovaní. Pacienti boli randomizovaní do 1 z 3 skupín – 1. skupina: TA 1 mg intavitreálne, 2. skupina: TA 4 mg intravitreálne vs 3. skupina pacientov, ktorí boli ošetrovaní fokálnou/grid (mriežkovou) laserkoaguláciou makuly. V skupinách s triamcinolonom bolo možné reaplikovať TA po 4 mesiacoch pri perzistentnom alebo rekurentnom DEM. Najväčší zisk NKCOZ po 4 mesiacoch bol zaznamenaný v skupine TA 4 mg (+3,8 písmena), ale žiadny signifikantný rozdiel medzi skupinami nebol zaznamenaný na konci 1. roku liečby. Na konci 2. roku liečby najväčší zisk NKCOZ bol v skupine liečenej laserom, čo bolo potvrdené na optickej koherenčnej tomografii (OCT). Na konci 3. roku liečby laserová skupina dosiahla zisk NKCOZ o 5 písmen, kým skupiny s TA nedosiahli zmenu NKCOZ oproti začiatku liečby. Čo sa týka vedľajších účinkov, elevácia vnútroočného tlaku > 10 mm Hg bola v jednotlivých skupinách (laser, TA 1 mg a TA 4 mg) 4 %, 18 % a 33 % (tab. 2) a kumulatívna pravdepodobnosť operácie sivého zákalu vzrástla v skupinách liečených TA na 46 % a 83 %. Na základe týchto pozorovaní bolo zhodnotené, že TA v dávke 1 mg a alebo 4 mg intravitreálne neprináša dlhotrvajúci benefit v liečbe DEM v porovnaní s laserovou fotokoaguláciou makuly [16,17].

Skupina DRCR.net neskôr spustila veľkú randomizovanú klinickú štúdiu DRCR.net Protokol I [8,18], v ktorej porovnávala 4 liečebné skupiny: ranibizumab v dávke 0,5 mg + skorá laserkoagulácia (LK) makuly, ranibizumab v dávke 0,5 mg + odložená LK makuly, TA 4 mg + skorá LK makuly, placebo (sham) + skorá LK makuly. Po 1. roku bol zisk NKCOZ v jednotlivých skupinách +9/ +9/ +4/ +3 písmená, v 2. roku liečby +3,7/ +5,8/ -1,5 písmena (tab. 3). Od 2. roku liečby pacienti v skupine TA + skorý LK mohli dostať ranibizumab (RNB) pri pretrvávaní edému, ale v 5. roku táto skupina nedosiahla taký zisk NKCOZ ako skupiny liečené s ranibizumabom od začiatku. Pacienti, ktorí boli pri zaradení do štúdie pseudofakickí, v ramene TA 4 mg + skorá LK zaznamenali podobné zlepšenie NKCOZ (+8 písmen) ako v skupinách ranibizumab 0,5 mg + skorá LK makuly (+8 písmen) a ranibizumab 0,5 mg + odložená LK makuly (+7 písmen). Priemerne na nižšom zisku písmen v skupine TA + skorá LK sa veľkou mierou podieľal rozvoj katarakty. Operácia katarakty bola nevyhnutná u 55 % pacientov liečených TA na rozdiel od 12 % v skupine pacientov liečených ranibizumabom.

Medzi pseudofakickými pacientmi v ramene TA + skorá LK bol zisk NKCOZ väčší než v skupine s LK a bol porovnateľný so ziskom NKCOZ v skupinách s RNB. Avšak riziko elevácie IOT v skupine TA + skorá LK bolo vyššie (38 %) ako v ramene RNB + skorá LK. Podľa výstupov z DRCR.net Protokolu I je RNB efektívny v liečbe DEM a TA je vhodnou alternatívou u pseudofakických očí [8,18].

Protokol J štúdie DRCR.net hodnotil krátkodobý efekt intravitreálne podaného RNB a TA u pacientov s DEM, ktorí dostali LK – grid/fokálny + panretinálnu fotokoaguláciu sietnice. Záverom tohto protokolu bol pozitívny vplyv intravitreálne podaného RNB (2 injekcie) a TA (1 injekcia) na NKCOZ a edém makuly v 14. týždni liečby [19].

Protokol E štúdie DRCR.net porovnával peribulbárnu aplikáciu TA s laserovou fotokoaguláciou u pacientov s miernym DEM a NKCOZ 20/40 a lepšou. Pacienti boli randomizovaní do 5 skupín: fokálna/grid LK, predná subtenonská injekcia TA, predná subtenonská injekcia TA+ LK, zadná subtenonská injekcia TA a zadná subtenonská injekcia TA + LK. Výsledná NKCOZ nebola štatisticky rozdielna medzi skupinami [20].

Zmeny v morfológii retiny u pacientov s DME pri liečbe TA a RAN: analýza

V nedávnej detailnej analýze na 25 očiach s DEM Karts et al [21] porovnávali zmeny v sietnicovej morfológii na SD-OCT – cysty vo vonkajšej nukleárnej vrtsve (Outer Nuclear Layer – ONL) a vo vnútornej nukleárnej vrstve (Inner Nuclear Layer – INL) počas 12-mesačnej liečby RNB alebo TA. Pacienti liečení RNB mali lepšie výsledky NKCOZ po 12-mesiacoch než oči liečené TA, avšak redukcia edému po 12 mesiacoch bola porovnateľná. Subretinálna tekutina a cysty vo vnútornej nukleárnej vrstve sa zmenšili skôr než tekutina akumulovaná vo vonkajšej nukleárnej vrstve, ktorá sa zdala byť viac perzistentná v obidvoch ramenách. Na fluoresceínovej angiografii sa oblasť presakovania zmenšila signifikantne v obidvoch skupinách. Napriek vyššej dávke TA boli obidve terapie bezpečné a efektívne pri liečbe DEM. Pri porovnaní obidvoch skupín nahromadenie tekutiny vo vnútorných vrstvách sietnice a subretinálne odpovedala na liečbu lepšie než kolekcia tekutiny vo vonkajších častiach sietnice [21,22].

Štúdia TANZANITE

V 2. fáze klinického skúšania/štúdie TANZANITE [23] bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť 1 suprachoroidálnej injekcie TA (Zuprata, 40 mg/ml, Clearside Biomedical, Alpharetta, GA) u pacientov s edémom makuly po uzávere sietnicovej žily podanej súčasne s intravitreálnou injekciou afliberceptu. Ako komparátor bola použitá skupina pacientov liečených len afliberceptom. Výsledky ukázali, že 78 % pacientov liečených kombinovanou liečbou nevyžadovali dodatočnú aplikáciu po dobu 3 mesiacov v porovnaní s 30 % v kontrolnej skupine [23].

Na základe týchto výsledkov začala multicentrická štúdia HULK [24] hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť 1 suprachoroidálnej injekcie TA (CLS-TA) podanej súčasne s intravitreálnou injekciou afliberceptu. Do štúdie bolo zaradených 20 pacientov, rozdelených do 2 skupín, bez predchádzajúcej liečby základného ochorenia a už predtým liečení pacienti. Pacienti v obidvoch skupinách boli liečení CLS-TA na prvej návšteve a v skupine doteraz neliečených pacientov bola aplikovaná ešte 1 injekcia afliberceptu intravitreálne. Reaplikácia bola možná podľa potreby a podľa vopred určených kritérií. Podanie TA do suprachoroidálneho priestoru maximalizuje hladiny účinnej látky v sietnici a zároveň minimalizuje hladiny TA v prednej komore, čo potenciálne redukuje rozvoj katarakty a eleváciu vnútroočného tlaku. Doteraz sú k dispozícii 6-mesačné výsledky prezentované na AAO Subspecialty Days v novembri 2017 v New Orleans dr. Wykoffom. Priemerná zmena NKCOZ u všetkých pacientov bola +5,2 písmena, v skupine doteraz neliečených pacientov +8,5 písmena v porovnaní s +1,1 písmena v skupine doteraz liečených pacientov. Priemerná redukcia centrálnje hrúbky makuly (Central Macular Thickness – CMT) za 6 mesiacov bola od 100–348 μm u všetkých pacientov. Priemerný vnútroočný tlak u všetkých pacientov bol relatívne stabilný s eleváciou 1–2,5 mm Hg v 4. a 5. mesiaci. 2 pacienti v ramene doteraz liečenom dosiahli zvýšenie vnútroočného tlaku > 10 mm Hg. Priemerný počet CLS-TA u všetkých pacientov bol 3 za 6 mesiacov sledovacej doby, a 50 % pacientov vyžadovalo žiadnu alebo 1 reaplikáciu. Čo sa týka bezpečnosti, žiadny vážny očný ani systémový vedľajší účinok nebol zaznamenaný [23,24].

Terapeutický prínos

Intravitreálne podávaný TA je efektívny v liečbe DEM [2,13,21–24]. V súčasnosti je jeho použitie „off-label“. Jeho nižšia účinnosť v niektorých sledovaniach je s najväčšou pravdepodobnosťou v dôsledku rozvoja katarakty. Triamcinolón acetonid sa ale stále používa v praxi najmä u pseudofakických očí, očí suboptimálne reagujúcich na antiVEGF liečbu a očí so slabou NKCOZ. Opatrnosť v používaní treba u očí so známym glaukómovým ochorením v anamnéze [8,17].

Dexametazón

Dexametazón (DEX) vo forme intravitreálneho implantátu bol vyvinutý za účelom redukcie rizika komplikácií spojených s opakovaným podávaním TA intravitreálne. Je to biodegradabilný kopolymér kyseliny polymliečnej- glykolovej zložený z mikronizovaného dexametazónu schopný uvolňovať kortikosteroid do sklovcovej dutiny približne počas 6 mesiacov (Ozurdex, Allergan, Irvine, CA, USA). Je 5-krát účinnejší ako TA a 2-krát účinnejší ako fluocinolon acetonid (FA) [25].

Štúdia MEAD

Pilotná 3-ročná randomizovaná štúdia MEAD [26] (n = 1 048) hodnotila bezpečnosť a účinnosť podávania in- travitreálneho implantátu dexametazónu v dávkach 0,35 mg a 0,7 mg u pacientov s DEM, s možnosťou opakovanej aplikácie na základe preddefinovaných kritérií nie častejšie ako 6 mesiacov (tab. 4).

Priemerný počet aplikácií v jednotlivých skupinách – DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg a kontrolná skupina počas 3-ročnej sledovacej doby bol: 4,1/ 4,4/ 3,3 injekcie. Zlepšenie NKCOZ o ≥ 15 písmen dosiahlo v jednotlivých skupinách: 22,2 %/ 18,4 %/ 12 % zaradených pacientov. V podskupine pacientov s DEM predtým liečených intravitreálne antiVEGF preparátmi, TA alebo ich kombináciou bol zaznamenaný zisk NKCOZ ≥ 15 písmen u 21,5 % pacientov liečených DEX 0,7 mg vs 11,1 % pacientov kontrolnej skupiny. Najväčšia redukcia priemernej CMT bola zaznamenaná v ramene DEX 0,7 mg (-111,6 μm). Z vedľajších účinkov bol najčastejšie zaznamenaný rozvoj katarakty – DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg a kontrola: 67,9 %, 64,2 % a 20,4 %. Vzostup vnútroočného tlaku o ≥ 10 mm Hg bol najčastejšie v skupinách s DEX – implantátom 27,7 %, resp. 24,8 %. Antiglaukómová chirurgická liečba bola nutná len u 0,6 %, resp. 0,3 % očí. Zaradení boli väčšinou pacienti s dlhotrvajúcim DEM (priemer 23 mesiacov) s predchádzajúcou LK makuly (65 %), liečbou inými kortikosteroidmi (16,5 %) alebo antiVEGF preparátmi (7,1 %) [26].

Štúdia PLACID

V štúdii PLACID (n = 253) pacienti s difúznym DEM boli liečení DEX 0,7 mg alebo placebo/sham s naslednou laserkoaguláciou makuly po 1 mesiaci. V obidvoch skupinách bola LK opakovaná v 3-mesačných intervaloch. Po 12 mesiacoch liečby nebol zaznamenaný signifikantný rozdiel v NKCOZ medzi skupinami. Avšak NKCOZ bola signifikantne zlepšená v 1. a 9. mesiaci liečby (+7,9 písmena v ramene DEX + LK vs +2,3 písmen v ramene placebo/ sham + LK). Vzostup vnútroočného tlaku o ≥ 10 mm Hg bol u 15,2 % pacientov v skupine liečenej DEX + LK. Liečba bola len medikamentózna. Po 12 mesiacoch od začiatku liečby 3,2 % pacientov podstúpilo operáciu katarakty [27].

Štúdia BEVORDEX

Za účelom porovnania účinnosti DEX – implantátu a liečby antiVEGF bola nadizajnovaná štúdia BEVORDEX [28]. Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín: bevacizumab (BCZ) podávaný každé 4 týždne alebo DEX 0,7 mg každých 16 týždňov v režime PRN (pro re nata, t.j. v čase potreby). Štúdia zahrňovala 88 očí 61 pacientov s DEM. Zisk NKCOZ o ≥ 10 písmen bol zaznamenaný u 40 % pacientov skupiny BCZ a 41 % pacientov skupiny DEX. Žiadne z očí v BCZ-ramene nestratilo ≥ 10 písmen, kým v DEX-ramene 11 % pacientov malo pokles vo videní hlavne kvôli katarakte. Priemerný počet injekcií za 12 mesiacov v BCZ-ramene bol 8,6 a len 2,7 v DEX-ramene (tab. 5) [17,28].

Vzhľadom na rastúce množstvo vitrektómií medzi pacientmi s DR je potrebná liečba s dlhým účinkom trvania.

Štúdia CHAMPLAIN

V prospektívnej multicentrickej štúdii CHAMPLAIN [29] bolo sledovaných počas 26 týždňov 55 očí s refraktérnym DEM po pars plana vitrektómii trvajúcim priemerne 43 mesiacov, ktoré boli liečené DEX – implantátom. V 8. týždni 30,4 % pacientov malo zisk ≥ 10 písmen a 42,9 % zisk ≥ 5 písmen [29]. Implantát DEX je jediný liek, ktorý má zrealizovanú prospektívnu randomizovanú štúdiu na očiach po pars plana vitrektómii (PPV).

Štúdia DRCR.net protokol U

Štúdia DRCR.net protokol U [30] (n = 129) hodnotila efekt pridania DEX-implantátu k terapii preparátom antiVEGF u pacientov s perzistujúcim DEM s NKCOZ 20/32– 20/320 a predchádzajúcou liečbou blokátormi VEGF. Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín: kombinovaná liečba (DEX + RNB) a kontrolná skupina (RNB). Priemerná zmena NKCOZ od randomizácie po 24. týždeň bola v kombinovanom ramene +2,7 písmena a v RNB-ramene +3,0 písmena. Priemerný pokles CMT v kombinovanej skupine bol -110 μm a v RNB-ramene -62 μm. Antiglaukómová liečba bola nutná u 29 % pacientov v kombinovanom ramene. Pridanie DEX-implantátu k liečbe antiVEGF u pacientov pokračujúcich v liečbe RNB neprinieslo výraznejšie zlepšenie NKCOZ po 24 týždňoch [30].

V apríli 2018 Busch et al [31] publikovali výsledky retrospektívnej multicentrickej štúdie (n = 110) porovnávajúcej pokračujúcu antiVEGF-liečbu vs liečbu DEX-implantátom po úvodných 3 aplikáciách antiVEGF-preparátu u pacientov s refraktérnym DEM. Boli zaradení pacienti so ziskom ≤ 5 písmen alebo pacienti s redukcioutravitreálneho implantátu dexametazónu v dávkach 0,35 mg a 0,7 mg u pacientov s DEM, s možnosťou opakovanej aplikácie na základe preddefinovaných kritérií nie častejšie ako 6 mesiacov (tab. 4). Priemerný počet aplikácií v jednotlivých skupinách – DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg a kontrolná skupina počas 3-ročnej sledovacej doby bol: 4,1/ 4,4/ 3,3 injekcie. Zlepšenie NKCOZ o ≥ 15 písmen dosiahlo v jednotlivých skupinách: 22,2 %/ 18,4 %/ 12 % zaradených pacientov. V podskupine pacientov s DEM predtým liečených intravitreálne antiVEGF preparátmi, TA alebo ich kombináciou bol zaznamenaný zisk NKCOZ ≥ 15 písmen u 21,5 % pacientov liečených DEX 0,7 mg vs 11,1 % pacientov kontrolnej skupiny. Najväčšia redukcia priemernej CMT bola zaznamenaná v ramene DEX 0,7 mg (-111,6 μm). Z vedľajších účinkov bol najčastejšie zaznamenaný rozvoj katarakty – DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg a kontrola: 67,9 %, 64,2 % a 20,4 %. Vzostup vnútroočného tlaku o ≥ 10 mm Hg bol najčastejšie v skupinách s DEX – implantátom 27,7 %, resp. 24,8 %. Antiglaukómová chirurgická liečba bola nutná len u 0,6 %, resp. 0,3 % očí. Zaradení boli väčšinou pacienti s dlhotrvajúcim DEM (priemer 23 mesiacov) s predchádzajúcou LK makuly (65 %), liečbou inými kortikosteroidmi (16,5 %) alebo antiVEGF preparátmi (7,1 %) [26]. Štúdia PLACID V štúdii PLACID (n = 253) pacienti s difúznym DEM boli liečení DEX 0,7 mg alebo placebo/sham s naslednou laserkoaguláciou makuly po 1 mesiaci. V obidvoch skupinách bola LK opakovaná v 3-mesačných intervaloch. Po 12 mesiacoch liečby nebol zaznamenaný signifikantný rozdiel v NKCOZ medzi skupinami. Avšak NKCOZ bola signifikantne zlepšená v 1. a 9. mesiaci liečby (+7,9 písmena v ramene DEX + LK vs +2,3 písmen v ramene placebo/ sham + LK). Vzostup vnútroočného tlaku o ≥ 10 mm Hg bol u 15,2 % pacientov v skupine liečenej DEX + LK. Liečba bola len medikamentózna. Po 12 mesiacoch od začiatku liečby 3,2 % pacientov podstúpilo operáciu katarakty [27]. Štúdia BEVORDEX Za účelom porovnania účinnosti DEX – implantátu a liečby antiVEGF bola nadizajnovaná štúdia BEVORDEX [28]. Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín: bevacizumab (BCZ) podávaný každé 4 týždne alebo DEX 0,7 mg každých 16 týždňov v režime PRN (pro re nata, t.j. v čase potreby). Štúdia zahrňovala 88 očí 61 pacientov s DEM. Zisk NKCOZ o ≥ 10 písmen bol zaznamenaný u 40 % pacientov skupiny BCZ a 41 % pacientov skupiny DEX. Žiadne z očí v BCZ-ramene nestratilo ≥ 10 písmen, kým v DEX-ramene 11 % pacientov malo pokles vo videní hlavne kvôli katarakte. Priemerný počet injekcií za 12 mesiacov v BCZ-ramene bol 8,6 a len 2,7 v DEX-ramene (tab. 5) [17,28]. Vzhľadom na rastúce množstvo vitrektómií medzi pacientmi s DR je potrebná liečba s dlhým účinkom trvania. Štúdia CHAMPLAIN V prospektívnej multicentrickej štúdii CHAMPLAIN [29] bolo sledovaných počas 26 týždňov 55 očí s refraktérnym DEM po pars plana vitrektómii trvajúcim priemerne 43 mesiacov, ktoré boli liečené DEX – implantátom. V 8. týždni 30,4 % pacientov malo zisk ≥ 10 písmen a 42,9 % zisk ≥ 5 písmen [29]. Implantát DEX je jediný liek, ktorý má zrealizovanú prospektívnu randomizovanú štúdiu na očiach po pars plana vitrektómii (PPV). Štúdia DRCR.net protokol U Štúdia DRCR.net protokol U [30] (n = 129) hodnotila efekt pridania DEX-implantátu k terapii preparátom antiVEGF u pacientov s perzistujúcim DEM s NKCOZ 20/32– 20/320 a predchádzajúcou liečbou blokátormi VEGF. Pacienti boli randomizovaní do 2 skupín: kombinovaná liečba (DEX + RNB) a kontrolná skupina (RNB). Priemerná zmena NKCOZ od randomizácie po 24. týždeň bola v kombinovanom ramene +2,7 písmena a v RNB-ramene +3,0 písmena. Priemerný pokles CMT v kombinovanej skupine bol -110 μm a v RNB-ramene -62 μm. Antiglaukómová liečba bola nutná u 29 % pacientov v kombinovanom ramene. Pridanie DEX-implantátu k liečbe antiVEGF u pacientov pokračujúcich v liečbe RNB neprinieslo výraznejšie zlepšenie NKCOZ po 24 týždňoch [30]. V apríli 2018 Busch et al [31] publikovali výsledky retrospektívnej multicentrickej štúdie (n = 110) porovnávajúcej pokračujúcu antiVEGF-liečbu vs liečbu DEX-implantátom po úvodných 3 aplikáciách antiVEGF-preparátu u pacientov s refraktérnym DEM. Boli zaradení pacienti so ziskom ≤ 5 písmen alebo pacienti s redukciou CMT ≤ 20 % po úvodných 3 dávkach antiVEGF-liečby. Priemerná zmena NKCOZ po 12 mesiacoch liečby v skupine antiVEGF bola -0,4 ± 10,8 písmena vs +6,1 ± 10,6 písmena v DEX-skupine. Oči v DEX-skupine mali väčšiu pravdepodobnosť získať ≥ 10 písmen po 12. mesiacoch liečby. U pacientov s refraktórnym DEM po 3 aplikáciách antiVEGF-preparátu v DEX-skupine boli zaznamenané lepšie funkčné aj anatomické výsledky oproti pacientom, ktorí naďalej pokračovali len v samotnej anti- VEGF-liečbe [31].

Fluocinolón

Fluocinolón acetonid (FA) je biologicky nerozložiteľný (na rozdiel od dexametazónu) mikroimplantát s postupným uvoľňovaním (Iluvien, Alimera, Alpharetta, GA, USA) aplikovateľný predplneným 25-gauge injektorom s postupným uvoľňovaním 0,2 μg/deň [13].

Štúdia FAME

Dlhotrvajúci klinický účinok FA implantátu 0,2 μg/deň vs 0,5 μg/deň bol hodnotený v prospektívnej, randomizovanej, dvojito maskovanej multicentrickej štúdii FAME [32,33] (Fluocinolone Acetonide in Diabetic Macular Edema), do ktorej bolo zaradených 956 očí. Oči boli randomizované do 3 skupín: oči, ktorým bol aplikovaný implantát s vyššou dennou dávkou (0,5 μg/deň), oči s implantátom s nižšou dennou dávkou (0,2 μg/deň) a falošná injekcia (kontrolná skupina). V skupinách liečených s FA implantátom bolo dosiahnuté zlepšenie NKCOZ ≥ 15 písmen už po 3 týždňoch u 28,6 %, resp. 28,7 % očí. Tento zisk NKCOZ sa udržal počas celej sledovacej doby štúdie, taktiež ako výrazný pokles CMT (tab. 6) [32].

V liečených skupinách bola častejšia operácia katarakty oproti kontrolnej skupine. Operácia katarakty bola realizovaná v jednotlivých skupinách (0,5 μg/deň, 0,2 μg/deň a kontrola) u 50,9 %, 41,1 % a 7 % očí. Zlepšenie NKCOZ u očí, ktoré podstúpili operáciu katarakty, bolo podobné ako u očí, ktoré boli pseudofakické pri randomizácii. Nárast intraokulárneho tlaku bol zaznamenaný v oboch liečených skupinách. Chirurgické riešenie glaukómu bolo realizované u 8,1 % očí liečených implantátom s vyššou dennou dávkou, resp. u 3,7 % s nižšou dávkou [32,33].

Po 36 mesiacoch boli dosiahnuté lepšie funkčné výsledky u očí s trvaním edému viac ako 3 roky (34,0 % vs 22,3 %). Tento zaujímavý výsledok autori vysvetľujú výraznejšou úlohou VEGF v počiatkoch rozvoja DEM, kým DEM v chronickom štádiu je potencovaný zápalovými cytokínmi [32,33]. Účinnosť preparátu FA u dlhotrvajúcich DEM bola následne overená aj viacerými real–life štúdiami [34–37].

Diskusia

Blokátory cievneho endotelového rastového faktoru (VEGF) sú celosvetovo používané ako prvá voľba v liečbe DEM. Aj napriek tejto účinnej liečbe je skupina pacientov s refraktérnym edémom, ktorí slabo odpovedajú na túto liečbu [17].

Dôležitosť kortikosteroidov v liečbe refraktérneho DEM nereagujúceho optimálne na doterajšie liečebné možnosti bola dokázaná vo viacerých klinických skúšaniach [8,15,16,18–20,26–29,32,33].

Triamcinolón acetonid, dexametazón a fluocinolón sa líšia v sile, rozpustnosti a farmakokinetickom profile (tab. 7). Vďaka nízkej rozpustnosti TA sa používa bolusová injekcia do sklovca, v ktorom sa čiastočky TA rozpúšťajú postupne.

Dexametazónový implantát (Ozurdex), najrozpustnejší zo všetkých troch preparátov, je vpravený do oka prostredníctvom injektora.

Fluocinolón neresorbovateľný implantát sa aplikuje v podobe intravitreálnej injekcie pomocou predplneného injektora. Tieto odlišné cesty dopravenia účinnej látky do oka podmieňujú rôzne trvania ich terapeutického účinku. Pre liečivá s väčšou gramážou (TA, DEX) je najvyššia účinnosť pozorovaná počas úvodnej fázy a s následným poklesom. Fluocinolón si stabilný účinok udržiava počas celého trvania terapeutického efektu. Jedno z vysvetlení dôležitosti postupného denného uvoľňovania účinnej látky je, že vysoká dávka by „šokovala“ systém a bunky by sa stali dependentné od vysokých koncentrácií účinnej látky [38].

Post hoc analýza protokolov I DRCR.net a FAME ukázala, že kortikosteroidy majú potenciál nielen znížiť hrúbku sietnice, ale aj oddialiť progresiu diabetickej retinopatie do proliferatívneho štádia.

Keďže sú známe nežiadúce účinky kortikosteroidnej liečby, jedným z cieľov liečby je maximalizovať dávku a zároveň minimalizovať vznik nežiadúcich účinkov. Minimalizáciou styku účinnej látky s trámčinou trabekula prostredníctvom zadného uloženia implantátu sa môže výška elevácie intraokulárneho tlaku znížiť [38]. V klinických štúdiách s FA je počet antiglaukómových operácií pri použití preparátu Iluvien 7-krát nižší ako pri liečbe inými kortikosteroidnými preparátmi [33]. Môžeme to vysvetliť nízkou dennou dávkou účinnej látky uvoľnenej z implantátu a jeho umiestnenia v zadnej časti oka [38].

Aplikácia kortikosteroidov sa odporúča u pacientov, ktorí suboptimálne reagujú na liečbu blokátormi VEGF alebo už pri začiatku liečby majú chronický DEM. Skorý prechod na liečbu kortikosteroidmi môže zlepšiť výsledky liečby [17,22,31].

Okrem toho je tu špeciálna skupina pacientov, u ktorých by mali byť kortikosteroidy zvolené ako prvá línia liečby:

ƒ pacienti s čerstvou kardiovaskulárnou príhodou

ƒ tehotné a kojace ženy

ƒ pacienti, ktorí nie sú schopní alebo odmietajú absolvovať časté aplikácie

ƒ u očí s DME podstupujúcich operáciu sivého zákalu

ƒ u očí po PPV [39,40]

Záver

Neustále napredovanie zobrazovacích metód nám umožňuje veľmi skorý záchyt diabetických zmien a efektívny monitoring ochorenia. Vzhľadom na multifaktoriálnosť diabetu musí byť liečba DEM komplexná, od úpravy stravovacích návykov až po farmakoterapiu či chirurgické riešenie. Snaha o kompenzáciu základného ochorenia vedie k spomaleniu progresie komplikácií.

V prípade fokálneho edému nezasahujúceho centrum makuly je vhodnou liečbou fokálna laserkoagulácia makulárnej krajiny. Prvou voľbou farmakologickej liečby pri DEM sú blokátory cievneho endotelového rastového faktoru, prípadne v kombinácii s odloženou laserkoaguláciou makuly. Bolo dokázané, že v úvode rozvoja DEM zohrávajú kľúčovú úlohu okrem iného hlavne cievne endotelové rastové faktory, kým vo fáze chronicity sú prítomné viac zápalové cytokiníny. Na základe toho možno liečbu perzistujúceho DEM doplniť o intravitreálne podávané kortikosteroidy, ktoré si dokážu efektívne poradiť s lokálnou zápalovou reakciou. Najnovšie preparáty ponúkajú rôzne možnosti podania kortikosteroidu intravitreálne, buď v podobe injekcie alebo implantátu s postupným uvoľňovaním účinnej látky za účelom znížiť počet injekcií a zlepšiť adherenciu pacienta k liečbe.

MUDr. Jana Štefaničková, PhD.

jstefanicka@gmail.com

www.unb.sk

Doručené do redakcie 14. 1. 2021

Prijaté po recenzii 1. 3. 2021