Metabolický syndróm a pečeň

Souhrn

V súčasnosti máme čoraz viac dôkazov o tom, že okrem tradične uznávaných činiteľov, ktoré poškodzujú pečeň (alkohol, vírusy a pod) aj prítomnosť metabolického syndrómu vyvoláva lézie v pečeni. Tieto siahajú od jednoduchej steatózy pečene, cez steatohepatitídu, ktorá progreduje do fibrózy až cirhózy pečene. Každý z komponentov metabolického syndrómu izolovane môže vyvolať poškodenie pečene. Prítomnosťou viacerých týchto komponentov je riziko vzniku poškodenia vyššie a zvyšuje sa stupeň poškodenia. Konečným štádiom poškodenia pečene môže byť cirhóza a chronické zlyhanie pečene ako aj hepatocelulárny karcinóm. V štádiu cirhózy pečene už však nie je možné identifikovať lézie pečene spôsobené metabolickým syndrómom a etiológiu cirhózy preto považujeme za kryptogénnu. Metabolický syndróm je taktiež faktorom, ktorý zhoršuje prognózu alkoholovej choroby pečene a chronickej hepatitídy C. V súčasnosti sme svedkami celosvetovej epidémie metabolického syndrómu a sprievodné poškodenie pečene sa stáva najčastejšie sa vyskytujúcou chorobou pečene. Prítomnosť markerov poškodenia pečene naviac zvyšuje riziko progresie metabolického syndrómu a jeho kardiovaskulárnych komplikácií.

Kľúčové slová:
cirhóza pečene – hepatocelulárny karcinóm – chronické zlyhanie pečene – pečeň – steatohepatitída – steatóza pečene

Úvod

V súčasnosti sme svedkami svetovej epidémie obezity a jej metabolických komplikácií. Tento stav je dôsledkom situácie, v ktorej veľká časť jedincov má dostatok potravy a zároveň málo fyzickej aktivity. Sedavý spôsob života a normálny spôsob stravovania vedú k nepomeru medzi príjmom a výdajom energie. Ľudský organizmus reaguje na tieto zmeny patofyziologickými procesmi, ktorých spoločným dôsledkom je vznik inzulínovej rezistencie. Za spoluúčasti genetických faktorov a inzulínovej rezistencie dochádza skôr či neskôr ku vzniku klinického stavu, ktorý je kombináciou viacerých detekovateľných metabolických rizikových faktorov združených do tzv. metabolického syndrómu. Ten sa dá ľahko identifikovať klinicky a podľa základných laboratórnych parametrov, ako je glykémia, triglyceridémia a HDL-cholesterolémia. V roku 2005 Medzinárodná federácia diabetu (IDF – International Diabetes Federation) odporučila nasledovnú definíciu metabolického syndrómu [1]:

metabolický syndróm = centrálna obezita: 

obvod pása u mužov > 94 cm/ u žien > 80 cm

+ plus akékoľvek 2 z nasledujúcich kritérií:

• glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l alebo prítomnosť diabetu 2. typu
• tlak krvi ≥ 130/85 mm Hg alebo liečba hypertenzie
• triacylglyceroly ≥ 1,7 mmol/l alebo liečba tejto poruchy lipidov
• HDL-cholesterol u mužov < 1,03 mmol/l, u žien < 1,29 mmol/l alebo liečba tejto poruchy lipidov

V populácii Slovenska je výskyt metabolického syndrómu odhadovaný na 15,9 % u mužov a 23,9 % u žien [2]. S rozširujúcimi sa poznatkami sa zistilo, že s obrazom metabolického syndrómu sa často spája obraz steatózy pečene. V súčasnosti akceptujeme steatózu pečene ako novú nozologickú jednotku s názvom nealkoholová tuková choroba pečene (NATCHP) [3]. Táto choroba má dva póly. Jedným je čistá steatóza pečene a druhým je steatohepatitída, teda steatóza sprevádzaná histologickým dôkazom zápalových zmien a patologickej fibrózy pečene. V definícii je ďalej kľúčové vylúčiť zvýšenú konzumáciu alkoholu. V slovenskej populácii sme zistili výskyt NATCHP až u 41 % pacientov s minimálne jedným komponentom metabolického syndrómu [4].

Obezita a steatóza pečene

Prvé údaje o vzťahu medzi obezitou a poškodením pečene pochádzajú z druhej polovice minulého storočia. Podľa vtedajších údajov viac ako 80 % obéznych pacientov malo steatózu pečene, pričom zápalový infiltrát v portálnych priestoroch a fibrózu malo asi 30 % a asymptomatickú cirhózu 3–10 % pacientov. Obezita bola nezávislým rizikovým faktorom vývoja fibrózy pečene [3].

So zavedením chirurgickej liečby obezity laparoskopickou technikou sa objavili práce, ktoré analyzovali bioptické vzorky pečene odobraté počas týchto výkonov u morbídne obéznych pacientov [5]. Z ich záverov jasne vyplýva podobné zistenie, že asi dve tretiny pacientov mali steatózu pečene a približne 15–30 % pacientov malo steatohepatitídu alebo pokročilú fibrózu. Nepoznaná cirhóza pečene bola prítomná u 2–11 % obéznych pacientov. Faktory, ktoré boli identifikované ako prediktory fibrózy, boli buď markermi prebiehajúceho poškodenia pečene (elevácia alanínaminotransferázy, ALT), alebo len ďalšími komponentami metabolického syndrómu (hypertenzia, hypertriglyceridémia).

Na druhej strane, série pacientov s obezitou tiež ukázali, že nie všetci obézni pacienti majú rovnaké riziko. Pri 1% zvýšení podkožného tuku dochádza ku 22% zvýšeniu obsahu tuku v pečeni, ale pri 1% zvýšení intraabdominálneho tuku sa obsah tuku v pečeni zvýši až o 104%. Presnejším ukazovateľom rizika metabolického syndrómu u obéznych pacientov je teda marker viscerálneho tuku, ktorým je obvod pása zadefinovaný v kritériách pre metabolický syndróm [6]. V našej populácii sme u pacientov s BMI > 25 zistili steatózu pečene na USG u 45,68 % pacientov, zvýšené GMT u 31,74 % pacientov a zvýšené ALT u 13,6 % pacientov [4].

Obezita však nemusí automaticky znamenať metabolické riziko. Obézni pacienti, ktorí nemajú stukovatenie pečene a majú normálne metabolické parametre, nemajú zvýšené kardiovaskulárne riziko a majú tzv. benígny fenotyp obezity [11].

Diabetes mellitus 2. typu a steatóza pečene

Prevalencia dokázaného diabetes mellitus v populácii Slovenska je odhadovaná na 6,5 %, ale poruchu glukózy nalačno malo až 12,5 % pacientov [2]. Na Slovensku, ako aj v ostatných vyspelých krajinách, sa táto prevalencia neustále zvyšuje. Vzťah medzi diabetom a stea­tózou pečene sa v literatúre objavuje už niekoľko desaťročí pod rôznymi názvami ako „nealkoholová diabetická cirhóza“ alebo „diabetická hepatitída“. Spektrum postihnutia pečene siaha od asymptomatickej elevácie hepatálnych testov, cez steatózu pečene až po pokročilú fibrózu, cirhózu a hepatocelulárny karcinóm. Sledovaním populácie diabetikov 2. typu sa zistilo, že ultrasonograficky má znaky steatózy pečene približne polovica z nich. Histologické vyšetrenie pečene diabetikov ukázalo, že znaky čistej steatózy pečene malo 12 % pacientov, histologické znaky steatohepatitídy 87 % a znaky fibrózy pečene 21 % pacientov [7]. Aj naše sledovanie slovenskej populácie potvrdilo, že takmer 50 % pacientov s DM2T má prítomné znaky poškodenia pečene [4]. Podobné údaje priniesla aj nedávna štúdia na indickej populácii [8]. Nedávna česká štúdia zistila na neselektovanej populácii diabetikov 2. typu až takmer 80% výskyt nealkoholovej tukovej choroby pečene, pričom 13 % malo znaky fibrózy, resp. cirhózy pečene.

Samotná steatóza pečene je naviac aj jednoznačným rizikovým faktorom vzniku DM2T ešte pred jeho manifestáciou. Ukladanie tuku do hepatocytov niekoľkonásobne zvyšuje riziko hepatálnej inzulínovej rezistencie a DM2T oproti subkutánne uloženému tuku. Hepatálna inzulínová rezistencia následne akceleruje vznik manifestného DM2T. Tento mechanizmus môže byť v budúcnosti aj cieľom liečebných intervencií [10]. Zvýšené riziko DM2T majú dokonca aj jedinci s normálnou hmotnosťou, ktorí majú steatózu pečene. Naopak, u pacientov s obezitou, ktorí steatózu pečene nemajú, bolo riziko DM2T takmer identické ako v bežnej populácii [11]. Naviac, diabetici so steatózou pečene majú signifikantne častejší výskyt ischemickej choroby srdca, náhlej cievnej mozgovej príhody a periférnych cievnych ochorení v porovnaní s diabetikmi bez steatózy pečene [12,13].

Sledovaním vzťahu medzi výskytom diabetu a eleváciou aminotransferáz u zdravých mladých mužov [14] s poruchou glukózovej tolerancie, poruchou glukózy nalačno, resp. novodiagnostikovaným diabetom sa zistilo, že prítomnosť diabetu a poruchy glukózovej tolerancie bola signifikantne asociovaná s eleváciou ALT a GMT (gamaglutamyltransferázou). Elevácia ALT a GMT bola nezávisle od obezity asociovaná s prítomnosťou poruchy glukózovej tolerancie. Jej prevalencia v absolútnych číslach je u pacientov s poruchou glukózovej tolerancie 7,7 % v porovnaní s 3,5 % v zdravej populácii. Neskoršie práce vyzdvihujú najmä GMT ako možný marker poruchy glukózy nalačno [15].

Vzťah medzi diabetom, cirhózou pečene a hepatocelulárnym karcinómom je dobre zdokumentovaný aj pri dlhodobom sledovaní. Podľa Verona Diabetes Study [16], ktorá zahŕňala sledovanie 7 148 diabetikov 2. typu počas 5 rokov, sa analýzou príčiny smrti zistilo, že diabetici 2. typu v porovnaní s nediabetickou populáciou majú viac ako 2,5-násobné riziko smrti na cirhózu pečene. Relatívne riziko úmrtia na hepatocelulárny karcinóm u diabetikov v porovnaní s nediabetikmi bolo 1,8-násobné. Ukazuje sa, že dominantnou lokalizáciou zhubných nádorov u jedincov s DM2T je pankreas (RR 1,62) a práve pečeň (RR 1,61), a to rovnako u žien ako aj u mužov [17]. V súčasnosti je taktiež dokázané, že diabetes u príjemcu pečene pred aj po transplantácii, ako aj diabetes prítomný u darcu pečeňového štepu, vedie ku zvýšenej miere komplikácií v súvislosti s transplantáciou pečene [18].

Z uvedeného teda jednoznačne vyplýva zvýšené relatívne riziko chorôb pečene u diabetikov. Minimálne polovica z nich má steatózu pečene, do 10 % môže mať už pokročilú fibrózu a z malignít sú postihnutí najmä karcinómom pečene. V súčasnosti sa zdá, že 5–10 % pacientov s DM2T zomiera na komplikácie cirhózy pečene alebo na hepatocelulárny karcinóm. Vzhľadom na rastúcu prevalenciu diabetu sa ukazuje, že diabetici by mohli byť v budúcnosti najpočetnejšou skupinou hepatologických pacientov.

Na druhej strane steatóza pečene u akéhokoľvek jedinca dokáže predpovedať vznik DM2T v budúcnosti. Naviac, prítomnosť steatózy pečene u pacientov s metabolickým rizikom približne trojnásobne zvyšuje riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin oproti jedincom s rovnakým metabolickým profilom bez steatózy pečene. Pacienti so steatózou pečene by preto mali byť dostatočne edukovaní a motivovaní do preventívnych opatrení. Presné odporúčania odborných spoločností však zatiaľ v súčasnosti nemáme z dôvodov, že nemáme dostatok kvalitných intervečných štúdií zameraných na prevenciu DM2T.

Artériová hypertenzia a steatóza pečene

Poškodenie pečene pri hypertenzii nie je v súčasnosti ešte plne preskúmané. V staršej práci autori skúmali 55 hypertenzných pacientov bez diabetu, bez obezity a bez konzumácie alkoholu [19] a zistili, že hypertonici majú signifikantne vyššiu prevalenciu steatózy pečene pri USG-vyšetrení ako aj zvýšený index inzulínovej rezistencie (2,25 vs 1,56) a tendenciu k vyššiemu BMI (24,9 vs 24). V multivariantnej analýze boli inzulínová rezistencia a BMI nezávisle spojené so steatózou pečene. Naopak, inzulínová rezistencia bola signifikantne spojená s aktivitou ALT, s prítomnosťou artériovej hypertenzie a s BMI. Zvýšená prevalencia steatózy pečene u inak zdravých hypertonikov s normálnymi hepatálnymi testami sa zdá byť priamo závislá od zvýšenej telesnej hmotnosti a od zvýšenej rezistencie na inzulín. V novších prácach sa zistilo, že steatóza pečene u pacientov s hypertenziou je častejšie asociovaná s diastolickou dysfunkciou ľavej komory a s endoteliálnou dysfunkciou [20].

Hyperlipidémia a steatóza pečene

Vzhľadom na centrálnu úlohu pečene pri metabolizme exogénnych a endogénnych lipidov nie je prekvapujúce, že hyperlipidémia je ďalším rizikovým faktorom vzniku steatózy pečene. USG-vyšetrením bola dokázaná steatóza pečene asi u polovice pacientov s hyperlipidémiou. V tomto zmysle sa zdá rizikovejšia skôr hypertriglyceridémia, menej zmiešaná hyperlipidémia a najmenej izolovaná hypercholesterolémia. Nezávislými prediktormi prítomnosti steatózy pečene boli hladina AST, hyperglykémia, vek, hypertriglyceridémia a diabetes [21]. Hypertriglyceridémia je teda akceptovaným faktorom, ktorý nezávisle zvyšuje riziko vzniku steatózy pečene. Týmto mechanizmom sa tiež vysvetľuje zvýšené riziko DM2T u pacientov so steatózou pečene.

Kompletný metabolický syndróm a steatóza pečene

V slovenskej populácii sme na súbore 482 pacientov s vylúčením iných chorôb pečene zistili, že pri zvyšujúcom sa počte metabolických rizikových faktorov dochádza aj ku zvyšovaniu prevalencie markerov poškodenia pečene. Prevalencia bola štatisticky významne vyššia u pacientov s > 3 komponentmi v porovnaní s kontrolami pri sérovom GMT a USG-znakoch steatózy pečene [4]. V poslednom období sa objavujú dôkazy o tom, že markery poškodenia pečene nie sú len sprievodným znakom metabolického syndrómu, ale mohli by byť jeho citlivým sko­rým ukazovateľom. Podľa výsledkov dlhodobého sledovania francúzskej kohorty DESIR u 1 656 mužov a 1 889 žien bola aktivita ALT pri vstupe signifikantne asociovaná s objavením sa metabolického syndrómu do 3 rokov. U žien bola táto asociácia zistená aj v súvislosti s aktivitou GMT [22]. Vyššie hodnoty ALT ešte v rámci normálnych hodnôt znamenali pre pacientov 2,72-násobné riziko vzniku DM2T podľa 5-ročnej prospektívnej štúdie u 3 500 starších mužov z Veľkej Británie [23]. Údaje z Framinghamskej štúdie u 3 451 sledovaných osôb počas 19 rokov potvrdzujú, že vyššia aktivita GMT (horný kvartil) pri vstupe do štúdie bola signifikantným prediktorom vzniku metabolického syndrómu a zvyšovala riziko kardiovaskulárnych chorôb a smrti o 67 % [24]. Vyššia aktivita GMT aj v rámci normálnych hodnôt je asociovaná s vyšším rizikom vzniku DM2T (OR = 3,68) aj po korekcii na inzulínovú rezistenciu [25]. Aktivita GMT je teda asociovaná s objavením sa metabolického syndrómu a DM2T ako aj vyššími hladinami vysoko senzitívneho C-reaktívneho proteínu, citlivého markera kardiovaskulárneho rizika. Tento vzťah medzi GMT a vysokosenzitívnym CRP bol nedávno potvrdený aj v slovenskej populačnej v štúdii HepaMeta [24,26].

Obezita, DM2T a iné choroby pečene

Obezita je rizikovým faktorom progresie alkoholovej choroby pečene v štádiu steatózy, alkoholovej hepatitídy aj cirhózy. U konzumentov alkoholu nad 50 g denne bolo relatívne riziko steatózy pečene 2,5-násobné u pacientov s BMI > 25 a pacientiek s BMI > 27. Nadhmotnosť bola jediným nezávislým rizikovým faktorom steatózy. Podobne nadhmotnosť zvyšovala riziko alkoholovej hepatitídy na 3-násobok a cirhózy pečene (kompenzovanej aj dekompenzovanej) na 2-násobok. Faktory, ktoré boli nezávisle spojené s progresiou fibrózy, boli vek, BMI, ženské pohlavie, hladina glykémie nalačno a ukladanie železa [27]. Steatózu pečene môžeme pozorovať asi u polovice pacientov s chronickou hepatitídou C, najmä s genotypom 3. Nadhmotnosť je najsilnejším faktorom, ktorý je asociovaný so steatózou pečene pri HCV infekcii. Naviac sa predpokladá, že steatóza pečene by mohla hrať dôležitú úlohu aj v patogenéze progresie fibrózy pečene v priebehu chronickej hepatitídy C. V mnohých prospektívnych štúdiách bola zistená priama súvislosť medzi BMI a rýchlosťou progresie fibrózy. U pacientov s normálnou aktivitou aminotransferáz a chronickou hepatitídou C bol BMI > 30 jediným prediktívnym faktorom fibrózy pečene v univariantnej analýze. Prítomnosť obezity naviac nepriaznivo ovplyvňuje úspešnosť liečby infekcie vírusom hepatitídy C interferónom a ribavirínom [28]. DM2T taktiež zvyšuje riziko hepatocelulárneho karcinómu u pacientov s hepatitídou C [29].

Záver

Inzulínová rezistencia s klinickým obrazom metabolického syndrómu vyvoláva lézie pečene, ktoré sú v súčasnosti asi najčastejšie sa objavujúcou chorobou pečene. Histologické zmeny v pečeni siahajú od jednoduchej steatózy pečene, ktorá je považovaná za benígnu léziu, až po steatohepatitídu, ktorá progreduje do vyšších štádií fibrózy pečene. Každý z komponentov metabolického syndrómu izolovane môže vyvolať poškodenie pečene, ale prakticky sa takmer vždy vyskytuje viac komponentov súčasne. Prítomnosťou viacerých týchto komponentov sa riziko poškodenia pečene a progresie fibrózy môže zvyšovať. Konečným štádiom poškodenia pečene môže byť cirhóza a chronické zlyhanie pečene ako aj hepatocelulárny karcinóm. V štádiu cirhózy pečene už však nie je možné identifikovať lézie pečene spôsobené metabolickým syndrómom a etiológiu cirhózy často považujeme za kryptogénnu [30]. Metabolický syndróm je taktiež faktorom, ktorý zhoršuje prognózu alkoholovej choroby pečene a chronickej hepatitídy C. Prítomnosť zvýšeného sérového GMT, alebo steatózy pečene pri obezite a DM2T výrazne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych komplikácií v dlhodobom sledovaní.

MUDr. Tomáš Koller, PhD.

koller.tomas@gmail.com

V. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Nemocnica Ružinov

www.unb.sk

Doručené do redakcie 15. 9. 2014

Prijaté do tlače po recenzii 1. 10. 2014