Obezita a psoriáza: súčasný pohľad na problematiku

Souhrn

Psoriáza je chronické, imunologicky mediované systémové ochorenie, ktoré je úzko späté s metabolickými poruchami (inzulínová rezistencia, aterogénna dyslipidémia, arteriálna hypertenzia a kardiovaskulárne ochorenia). Najčastejšia kardiometabolická porucha spojená so psoriázou je metabolický syndróm. Obezita je nezávislý rizikový faktorom psoriázy a je spojená s horším výsledkom liečby v dôsledku vysokej zápalovej aktivity viscerálneho tukového tkaniva a produkcie zápalových mediátorov podieľajúcich sa na rozvoji psoriázy a jednotlivých metabolických porúch. Doteraz nie je úplne objasnené prepojenie psoriázy a obezity. Článok sa venuje problematike obezity a psoriázy v kontexte nových poznatkov o tukovom tkanive z hľadiska jeho endokrinnej funkcie a uvoľňovania prozápalových mediátorov.

Klíčová slova:

psoriáza – obezita – metabolický syndrom

Úvod

Psoriáza je časté chronické ochorenie, ktoré charakterizuje lokálna cievna a systémová zápalová odpoveď spolu s typickými kožnými léziami [1]. Prevalencia psoriázy sa celosvetovo pohybuje od 0,51 do 11,43 % u dospelých a od 0 do 1,37 % u detí [2]. Zdá sa zrejmé, že v etiopatogenéze psoriázy hrajú dôležitú úlohu dedičné, environmentálne a imunologické elementy. Jej prejavy sa zvyknú meniť na základe rozdielnosti populácie. Psoriáza môže postihovať rozličné miesta na tele, ale zvyčajné lokality sú extenzorové plochy predlaktí a predkolení, periumbilikálna, perianálna a retroaurikulárna oblasť. Veľmi častou je psoriáza kapilícia, ktorá sa podľa dostupných údajov rozvinie u približne 75–90 % pacientov so psoriázou [3]. Z histologického hľadiska dochádza pri psoriáze k hyperproliferácii keratinocytov v epidermis. Na posúdenie rozsahu postihnutia a závažnosti ochorenia sa používa Psoriasis Area and Severity Index (PASI) skóre, ktoré slúži aj na hodnotenie odpovede na liečbu. Psoriáza je ochorenie, ktorého komplexný patomechanizmus je spojený s aktiváciou Th17/IL17, ktorá vedie k abnormálnej proliferácii epidermálnych buniek, zápalovej infiltrácii a rozvoju typických kožných lézií [4].

Obezita, metabolický syndróm a psoriáza

Metabolický syndróm (MS) je na základe International Diabetes Federation (IDF) definovaný ako prítomnosť minimálne 3 z nasledujúcich kritérií: abdominálna obezita, artériová hypertenzia, hyperglykémia, hypertriacylglycerolémia a nízka hodnota hladiny cholesterolu s vysoko denznými lipoproteinovými časticami (HDL – High-Density Lipoproteín) [5]. Obezita hrá kľúčovú úlohu v rozvoji inzulínovej rezistencie a diabetes mellitus 2. typu a taktiež vedie k rôznym metabolickým poruchám – aterogénnej dyslipidémii, nealkoholovej steatohepatitíde, artériovej hypertenzii, koronárnej chorobe srdca a cievnej mozgovej porážke [6]. Psoriáza je rizikový faktor rozvoja kardiovaskulárnych ochorení (KVO), pacienti so psoriázou majú 50 % pravdepodobnosť rozvoja KVO [7]. Pacienti so psoriázou majú oproti ostatnej populácii vyššie riziko infarktu myokardu, toto riziko sa zvyšuje, čím je priebeh ochorenia závažnejší a nástup skorší [8].

Súvis medzi obezitou a psoriázou potvrdili mnohé epidemiologické štúdie, pričom sa predpokladá, že obezita je nezávislý rizikový faktor pre rozvoj psoriázy a je asociovaná s horším priebehom [9–11]. Obezita, definovaná ako body mass index (BMI) > 29 kg/m², zvyšuje riziko psoriázy takmer 2-násobne [12]. Štúdia s 22,5 miliónom participantov ukázala, že ľudia s BMI > 30 kg/m² podobne ako tí s obvodom pásu > 105 cm majú vyššie riziko psoriázy [13]. Najvyššie riziko avšak mali muži s normálnym BMI a abdominálnou obezitou, čo potvrdzuje dôležitú úlohu abdominálnej obezity v rozvoji psoriázy. Zápal spojený so systémovým ochorením, podporovaný prozápalovými cytokínmi a adipokínmi produkovanými viscerálnym tukovým tkanivom, vedie k rozvoju inzulínovej rezistencie a poškodeniu endotelových buniek. Endotelová dysfunkcia predisponuje k tvorbe aterosklerotických plakov a rýchlejšiemu rozvoju kardiovaskulárnych príhod [10,14]. U pacientov s obezitou a génom HLA-Cw*06 bola v porovnaní s týmto ochorením 35-krát vyššia pravdepodobnosť vzniku psoriázy bež u jedincov s normálnou hmotnosťou a bez tohto génu [15]. Dôležité je však v otázke obezity a psoriázy určiť, či obezita nemôže byť skôr dôsledkom psoriázy než jej rizikovým faktorom [10,16].

Viscerálne tukové tkanivo nie je iba zdroj energie, ale predstavuje dôležitý neuro-imuno-endokrinný orgán podieľajúci sa na homeostáze. Nadmerné množstvo tukového tkaniva a kalorická dysbalancia vedú k lipotoxicite, ktorá je úzko spojená s rozvojom zápalu a inzulínovou rezistenciou [6,17]. Normálna funkcia inzulínu spočíva v znižovaní hladiny glukózy jej presunom do buniek a tkanív citlivých na inzulín a znižovaní tvorby glukózy v pečeni. Pri inzulínovej rezistencii je reakcia buniek na inzulín nesprávna, dochádza preto k excesívnej tvorbe inzulínu v pankrease, čo vedie k hyperinzulinémii. Tá následne vedie k deplécii inzulínových receptorov. Kým hypersekrécia kompenzuje inzulínovú rezistenciu, je funkcia buniek zachovaná, avšak nadmerná koncentrácia inzulínu podporuje hromadenie viscerálneho tukového tkaniva [8,18]. Perikardiálne viscerálne tukové tkanivo, ktoré je jednak rizikovým faktorom aterosklerózy, je u pacientov so psoriázou zvýšené, ale taktiež produkuje interleukín 1β (IL1β), IL6 a tumor necrosis factor α (TNFα) [19]. Predpokladá sa, že patologické spojenie obezity a psoriázy zahŕňa trojicu patomechanizmov, a to makrofágy, prozápalové adipokíny a cytokíny.

Tukové tkanivo a makrofágy

Zistilo sa, že množstvo makrofágov vo viscerálnom tukovom tkanive je vyššie ako v podkožnom tukovom tkanive u obéznych pacientov. Hromadiace sa tukové tkanivo pri inzulínovej rezistencii začína vylučovať IL6, IL8, reaktívne formy kyslíka (ROS) a voľné mastné kyseliny. Toto spôsobuje nadmernú tvorbu a presúvanie makrofágov do tukového tkaniva [18]. Makrofágy tukového tkaniva hrajú dôležitú úlohu v chronickom zápale a potenciujú produkciu prozápalových cytokínov ako TNFα, IL6, IL8, IL17, IL18 a prozápalových adipokínov (rezistín, visfatin) [10,20]. ROS taktiež podporuje sekréciu prozápalových cytokínov a rastových faktorov: CTGF (Connective Tissue Growth Factor), IGFI (Insulin Like Growth Factor), PDGF (Platelet- Derived Growth Factor) a VCAM1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) [20]. Makrofágy taktiež pôsobia na renín-angiotenzín systém a stimulujú uvoľňovanie aldosterónu [18]. TNFα, IL6 a IL17, ktorých uvoľňovanie je potenciované práve nadmerným nahromadením makrofágov, hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze psoriázy [18]. TNFα sa podieľa na rozvoji inzulínovej rezistencie, keďže inhibuje inzulínový receptor, glukózový transportér 4 (GLUT4) a inzulínovú sekréciu pankreasom [10]. TNFα taktiež vedie k rapídnej proliferácii buniek [21]. Inzulínová rezistencia okrem iného vedie priamo k endoteliálnemu poškodeniu a zvýšeniu rizika cievnej príhody [10,22].

Tukové tkanivo a endokrinná funkcia

Odkedy sa zistilo, že tukové tkanivo je dôležitý endokrinný orgán vylučujúci rozpustné faktory zapojené do zápalových a imunitných procesov, sa predpokladá, že jeho expanzia a sekrécia prozápalových mediátorov môže zhoršovať psoriázu. Adipocyty produkujú veľké množstvo adipokínov, ktoré regulujú metabolizmus [10,14]. Hladina týchto adipokínov, hlavne rezistínu a leptínu, je asociovaná s PASI u psoriatických pacientov [18]. Leptín má vplyv na zvýšenie produkcie prozápalových cytokínov ako TNFα, IL2 a IL6, pričom každý jeden z nich má prozápalový účinok [23]. Posledné údaje naznačujú zvýšenú sérovú hladinu leptínu u pacientov so psoriázou, ako u zdravých jedincov, a taktiež je psoriáza považovaná za rizikový faktor hyperleptinémie [24]. U pacientov so psoriázou je hladina protektívnych adipokínov – adiponektínu a omentínu, znížená [25]. Hladiny prozápalových adipokínov sa po úspešnej liečbe znížili [26].

Tukové tkanivo a liečba psoriázy

Tukové tkanivo okrem svojich produktov ovplyvňuje aj farmakodynamiku a farmakokinetiku liekov. Obézni pacienti majú zníženú odpoveď na systémovú a biologickú liečbu psoriázy, hlavne pri liekoch, ktorých dávkovanie je fixné a nemení sa vzhľadom na hmotnosť pacienta [27]. Znamená to, že lieky s fixnou dávkou (adalimumab, etanercept) môžu byť u obéznych pacientov neúčinné, a naopak lieky, ktorých dávkovanie sa upravuje podľa hmotnosti pacienta, budú drahšie nakoľko bude potrebná vyššia dávka (ustekinumab, infliximab). Okrem tejto skutočnosti je obezita spojená aj hepatopatiou, čo môže pri týchto liekoch zvyšovať riziko nežiaducich účinkov [21].

Diéta, obezita a psoriáza

Výrazne zníženie telesnej hmotnosti pri psoriáze priaznivo ovplyvňuje závažnosť ochorenia, ale aj reakciu na liečbu. Zníženie hmotnosti o 5–10 % zlepšilo terapeutickú odpoveď na liečbu cyklosporínom A u obéznych psoriatických pacientov a predĺžilo obdobie remisie u úspešne liečených pacientov metotrexátom [28]. Diéta má svoje nesporné pozitíva aj u psoriatických pacientov. Existujú dôkazy, že diéty bohaté na omega-3-polynenasýtené mastné kyseliny sú asociované so zlepšením závažnosti psoriázy [29]. U pacientov s neznášanlivosťou lepku môže bezlepková diéta pozitívne ovplyvniť aj psoriázu. Sú náznaky, že existuje prepojenie medzi psoriázou a céliakiou, avšak je potrebný ďalší výskum v tejto oblasti [30]. Tradičná stredomorská strava zložená zo zeleniny, ovocia, orechov, obilnín a rýb je považovaná za zdravú výživu spojenú so zníženým rizikom metabolických, kardiovaskulárnych, neoplastických a chronických zápalových ochorení [21,31]. Vysoký obsah antioxidantov a polyfenolov v tejto strave má protizápalové a antioxidačné vlastnosti, ktoré sú považované za ochranné pri chronických zápalových ochoreniach a môžu byť prospešné aj pre psoriatických pacientov [21,27]. Diéta môže navyše modifikovať črevnú mikroflóru. Dôležitosť prepojenia čreva a kože v patogenéze psoriázy bola nedávno popísaná [32]. Je popísané silné ovplyvňovanie autoimunitných ochorení mikrobiómom, čiže súborom všetkých mikroorganizmov, ktoré žijú na všetkých vnútorných a vonkajších povrchoch [33]. Je zaujímavé, že existuje spojenie medzi mikrobiómom a IL17 produkciou pri autoimunitných ochoreniach [34,35]. Pri psoriáze dochádza k zmenám v črevnom mikrobióme v zmysle zníženia početnosti kmeňa Bacteroidetes a s nárastom početnosti baktérií rodu Faecalibacterium. Predpokladá sa, že baktérie vylučujú komponenty bunkovej steny, čo podporuje chronický zápal. Ukázalo sa, že probiotické látky majú vplyv na autoimunitné ochorenia, ako je Crohnova choroba, ulcerózna kolitída a reumatoidná artritída, ale zatiaľ sa neskúmal ich vplyv na psoriázu [36]. Strava môže ovplyvniť génovú expresiu v dôsledku epigenetickej modifikácie, ktorá zahŕňa interakcie prostredia, výživy a chorôb [27].

Diskusia

Psoriáza je chronické zápalové ochorenie kože sprostredkované komplexnou súhrou medzi imunitnými bunkami a tkanivovými bunkami. Genetické a environmentálne faktory prispievajú k patogenéze psoriázy. Environmentálne faktory, ako je obezita a výživa, majú významný vplyv na nástup a závažnosť psoriázy. Zdá sa, že obezita a možnosti jej ovplyvnenia zohrávajú u psoriatických pacientov dôležitú úlohu ako sa vysporiadať so samotným ochorením. Psoriáza sa u pacienta s metabolickými poruchami nedá od nich oddeliť, pacienta je potrebné liečiť komplexne, dietetickými opatreniami aj farmakologicky. Význam týchto zistení ale musí byť potvrdený v klinických skúškach na zlepšenie reakcií na liečbu psoriázy a jej komorbidít. Presný mechanizmus, ktorým obezita vyvoláva psoriázu, nie je úplne objasnený.

Pri psoriáze je potrebné hľadať nové a lepšie biomarkery v diagnostike, prognóze a monitorovaní sprievodných porúch a terapeutických účinkov. Ako perspektívne sa ukazuje monitorovanie aktivácie doštičiek, ktoré sú zapojené do patogenézy psoriázy. Okrem toho je dôležité vzdelávanie pacienta s obezitou a psoriázou o potrebe správnej diéty, keďže ide o dôležitý prvok komplexnej starostlivosti o pacienta s psoriázou. Strava môže ovplyvniť jednak redukciu hmotnosti pacienta ale aj odpoveď na liečbu. Pacientom so psoriázou by v rámci holistického princípu mala byť odporučená aj podpora dietológa. Pochopenie epidemiologického vzťahu medzi obezitou, výživou a psoriázou je dôležité na posúdenie relevantnosti environmentálnych faktorov ako modifikovateľných rizikových faktorov v patogenéze psoriázy a na vývoj nových stratégií na podporu antipsoriatickej liečby.

Záver

Psoriáza je komplexné ochorenie spojené s chronickými komorbiditami súvisiacimi so systémovým zápalom. Dermatológovia by mali pacienta komplexne zvážiť a odporučiť liečbu na základe celého radu faktorov vrátane závažnosti ochorenia, zhoršenia kvality života a sprievodných chorôb. Pacienti so psoriázou by mali byť poučení, aby dodržiavali správnu diétu a podporu dietológa, avšak netreba zabúdať ani na ostatné komorbidity a prípadnú potrebnú dispenzarizáciu u diabetológa, kardiológa a ďalších špecialistov.

Práca bola podporená grantom UK/183/2021 a ITMS2014+: 313011V344.

Autori článku nie sú v konflikte záujmov.

MUDr. Martin Jozef Péč

martinjpec@gmail.com

www.unm.sk

Doručené do redakcie 15. 8. 2021

Prijaté po recenzii 27. 9. 2021