Výsledky štúdie DAPA-CKD v kontexte predchádzajúcich štúdií s gliflozínmi vo vzťahu k chronickému ochoreniu obličiek

Souhrn

Štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti s gliflozínmi ukázali nielen prínos pri redukcii kardiovaskulárnych ochorení založený hlavne na ich priaznivom efekte na zlyhávanie srdca, ale naznačili aj možný prínos v prevencii progresie chronického ochorenia obličiek u pacientov s diabetom 2. typu. Nakoľko v uvedených štúdiách boli renálne výsledky sledované ako sekundárne, bolo potrebné vykonať štúdie cielené priamo na pacientov s chronickým ochorením obličiek. Prvá takáto štúdia s kanagliflozínom potvrdila prínos tohto preparátu v prevencii progresie chronického ochorenia obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou. Cieľom štúdie DAPA-CKD, v ktorej bol testovaný dapagliflozín, bolo nielen potvrdiť efekt gliflozínov u pacientov s chronickým ochorením obličiek pri diabete, ale aj sledovať, či bude tento efekt prítomný aj u jedincov bez diabetu Štúdia ukázala, že prídatná liečba dapagliflozínom viedla k zníženiu primárneho kompozitného výsledku o 29/1 000 pacient-rokov (PR) a celkovej mortality o 9/1 000 PR. Efekt bol podobný ako u pacientov s diabetom 2. typu, tak aj u pacientov s nediabetickými nefropatiami. Liečba gliflozínmi má navyše aditívny efekt k liečbe inhibítormi systému renín-angiotenzín, ktorá bola doteraz jedinou liečbou overenou medicínou dôkazov v prevencii progresie chronického ochorenia obličiek.

Klíčová slova:

inhibitory SGLT2 – chronické ochorenie obličiek – diabetes 2. typu – dapagliflozin – štúdia DAPA-CKD

Gliflozíny v štúdiách kardiovaskulárnej bezpečnosti

Gliflozíny, ktoré účinkujú ako inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) ukázali od svojho uvedenia do klinickej praxe liečby diabetu 2. typu veľký terapeutický potenciál. Regulátormi (Food and Drug Administration a European Medicines Agency) vyžadované štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti dokázali prínos gliflozínov v znížení kompozitného kardiovaskulárneho výsledku (úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda) v štúdiách s empagliflozínom [1] a kanagliflozínom [2], resp. kompozitného výsledku hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie alebo kardiovaskulárna mortalita v štúdii s dapagliflozínom [3].

Navyše analýza sekundárnych výsledkov v uvedených štúdiách naznačila prínos gliflozínov v liečbe chronického srdcového zlyhávania a spomalení progresie chronického ochorenia obličiek [1–3]. Tieto hypotézu generujúce výsledky viedli k vykonaniu štúdií špecificky zameraných na pacientov so srdcovým zlyhávaním. Aj v tomto prípade štúdie s dapagliflozínom [4] a empagliflozínom [5] potvrdili priaznivý efekt gliflozínov na srdcové zlyhávanie so zníženou ejekčnou frakciou, a to nielen u pacientov s diabetom 2. typu, ale aj u pacientov bez diabetu. Efekt gliflozínov na progresiu chronického ochorenia obličiek v 5 štúdiách kardiovaskulárnej bezpečnosti je uvedený v tab. 1. Kompozitný obličkový výsledok bol v štúdiách s empagliflozínom, kanagliflozínom a dapagliflozínom znížený signifikantne, pričom zníženie relatívneho rizika sa pohybovalo v rozmedzí 40 %–47 %. Tomu zodpovedalo zníženie absolútneho rizika v rozmedzí 3,3– 5,2/1 000 pacient-rokov (PR) [1–3]. Podobný trend, i keď bez signifikantnej redukcie kompozitného obličkového výsledku bol pozorovaný v štúdiách s ertugliflozínom [6] a sotagliflozínom [7]. V štúdiách kardiovaskulárnej bezpečnosti boli renálne výsledky definované iba ako hypotézu generujúce sekundárne ciele.

Efekt gliflozínov u pacientov s chronickým ochorením obličiek

Prvá štúdia, ktorá si dala za cieľ priamo odpovedať na otázku, či kanagliflozín zníži ukazovatele progresie chronického ochorenia obličiek bola publikovaná v roku 2019 pod názvom CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) [8]. V tejto štúdii viedla prídavná liečba kanagliflozínom v porovnaní s placebom k signifikantnému zníženiu primárneho kompozitného renálneho výsledku o 18/1 000 PR. Bola pozorovaná tiež signifikantná redukcia súčastí primárneho výsledku, a to zdvojenia hladiny sérového kreatinínu o 13/1 000 PR, progresie do terminálneho štádia chronického ochorenia obličiek o 9/1 000 PR a kardiovaskulárnej mortality o 5/1 000 PR [8].

Výsledky štúdie Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) boli publikované v septembri 2020. Medián trvania štúdie bol 2,4 roka. Do štúdie bolo randomizovaných celkovo 4 304 jedincov s chronickým ochorením obličiek na liečbu dapagliflozínom 10 mg alebo placebom. Obličkové postihnutie bolo definované na základe vypočítanej glomerulárnej filtrácie (eGFR) v rozmedzí 25–75 ml/min/1,73 m² povrchu tela a súčasne pomeru albumín/kreatinín v moči v rozmedzí 200–5 000 mg/g (26–565 mg/mmol). Na rozdiel od štúdie CREDENCE, do ktorej boli zaradení iba diabetici, do štúdie DAPA-CKD bola zaradená približne 1 tretina pacientov bez diabetu. Priemerný vek zaradených jedincov bol 62 rokov a ženy predstavovali 33 % študijnej populácie. Priemerné hodnoty eGFR boli 43 ml/min/1,73 m² a medián pomeru albumín/kreatinín v moči bol 950 mg/g (107 mg/mmol). 37 % pacientov malo v anamnéze kardiovaskulárne ochorenie a 99 % chorých užívalo pred začatím štúdie inhibítor ACE, alebo sartan [9].

Hlavné výsledky štúdie DAPA-CKD sú v tab. 2. Primárny kardiorenálny výsledok bol definovaný ako pokles eGFR aspoň o 50 %, progresia do terminálneho štádia chronického ochorenia obličiek, alebo úmrtie z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. Incidencia primárneho výsledku v placebovej skupine bola o niečo vyššia ako v štúdii CREDENCE (75 vs 61/1 000 PR). To pravdepodobne súvisí s faktom, že do štúdie DAPA-HF boli zaradení pacienti v pokročilejšom štádiu ochorenia obličiek s nižšou priemernou eGFR ako v štúdii CREDENCE (43 vs 56 ml/min/1,73 m²) [8,9].

V DAPA-CKD bolo pozorované signifikantné zníženie incidencie primárneho výsledku o 29/1 000 PR, poklesu eGFR o ≥ 50 % o 22/1 000 PR, progresie do terminálneho štádia chronického ochorenia obličiek o 13/1 000 PR a celkovej mortality o 9/1 000 PR. Z nežiaducich účinkov liečby bola pri liečbe dapagliflozínom v porovnaní s placebom signifikantne častejšie hypovolémia (5,9 % vs 4,2 %; p = 0,01). I keď väčšina ukazovateľov redukcie bola v štúdii DAPA-CKD numericky väčšia ako v štúdii CREDENCE, nepriame porovnanie týchto dvoch štúdií je problematické, nakoľko v štúdii DAPA-CKD bolo vyššie bazálne riziko populácie vyjadrené incidenciou príhod v placebovej skupine. Bazálne riziko koreluje so znížením absolútneho rizika, ale nie relatívneho rizika, v jednotlivých štúdiách s inhibítormi SGLT2 a agonistami GLP1-receptorov [10].

Na druhej strane dizajn týchto dvoch štúdií bol natoľko podobný, že je legitímne vykonať ich metaanalýzu, výsledky ktorej sú uvedené v tab. 3. Táto ukazuje, že ako indikátory progresie renálneho ochorenia, tak aj celková a kardiovaskulárna mortalita sú znížené pri liečbe pacientov s chronickou obličkovou chorobou týmito dvomi preparátmi. Prídavným prínosom výsledkov štúdie DAPA-CKD v porovnaní s predchádzajúcimi štúdiami sú mohutná redukcia primárneho výsledku o 29/1 000 PR, ako aj signifikantá redukcia celkovej mortality o 9/1 000 PR. Výsledky u pacientov s diabetickou nefropatiou a u pacientov s inými chronickými ochoreniami obličiek boli konzistentné, a teda poukazujúce na možné uplatnenie gliflozínov aj v liečbe obličkových ochorení nesúvisiacich s diabetom, ako napr. chronická glomerulonefritída [11]. Navyše štúdia potvrdila aditívny efekt pridania SGLT2i k predchádzajúcej liečbe inhibítorom systému renín-angiotenzín, nakoľko mechanizmy ich účinkov sú komplementárne. Kým inhibítory systému renín angiotenzín znižujú glomerulárny tlak prostredníctvom vazodilatácie vas efferens, inhibítory SGLT2 pôsobia v glomeruloch prostredníctvom vazokonstrikcie vas afferens [12]. Kým v krátkodobých štúdiách kardiovaskulárnej bezpečnosti sa prínos SGLT2i vo vzťahu k mortalite dá vysvetliť hlavne ich efektom na srdcové zlyhávanie, dlhodobejšie podávanie gliflozínov môže ovplyvniť priaznivo kardiovaskulárnu aj renálnu mortalitu tiež svojím efektom na spomalenie progresie chronického ochorenia obličiek.

Informácia o grantovej podpore a potencionálnom konflikte záujmov

Publikácia tohto článku bola podporená grantom VEGA 1/0183/2020. IT obdržal za posledné tri roky honoráre za prednášky a konzultácie od spoločností Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mundipharma a Novo Nordisk.

prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD.

Ivan.Tkac@upjs.sk

www.upjs.sk/vyskum/vedeckovyskumna-cinnost/spickove-timy/extasy-tim/

Doručené do redakcie 29. 03. 2021