Fibrilácia predsiení a liečba metformínom

Souhrn

V minulom mesiaci (december 2022) bola v Cell Reports Medicine publikovaná zásadná práca, ktorá poukázala na metformín v liečbe pacientov s fibriláciou predsiení. V porovnaní s aktívnym komparátorom s novou analýzou z rozsiahlej databázy elektronických liekových záznamov sa preukázalo, že liečba metformínom je asociovaná s významným poklesom fibrilácie predsiení: OR 0,48 (95% CI 0,36–0,64; p < 0,001), v porovnaní so štandardnou liečbou pri diabetes mellitus. Nová metodológia transkriptomickej medicíny sietí identifikovala metformín ako kandidátny liek pre pacientov s fibriláciou predsiení. Počas pandémie sa preukázal benefit pri liečbe metformínom aj u pacientov s infekciou COVID-19. Od objavenia metformínu pred presne 100 rokmi sa dnes objavujú aj úplne nové údaje poukazujúce na celkom novú možnú indikáciu pre klinickú prax.

Úvod

Od svojho objavenia v r.1922 sa metformín stal základom prvolíniovej liečby v diabetológii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) aj u rizikových pacientov s prediabetom. O celých 100 rokov neskôr dochádza k objaveniu aj jeho možných ďalších účinkov liečby. V súvislosti s pandémiou infekcie COVID-19 sa preukázala ďalšia z možných výhod liečby metformínom [1]. Avšak celkom novou ďalšou možnosťou liečby metformínom sa ukázalo ovplyvnenie arytmie – fibrilácie predsiení. Pritom fibrilácia predsiení je celkom najčastejšia forma arytmií v každodennej klinickej praxi. Liečba tejto arytmie má veľký význam pre jej tesnú asociáciu s mortalitou a morbiditou predovšetkým na mozgovocievnu príhodu, srdcové zlyhanie alebo demenciu. V rozvinutých krajinách predstavuje fibrilácia predsiení 1–2 % celkovej populácie [2,3]. V samotných USA je to okolo 5–6 miliónov, pričom tam očakávajú nárast výskytu arytmií do r. 2030 až 12 miliónov pacientov [4]. Veľká časť pacientov je nediagnostikovaná, nakoľko táto arytmia je často klinicky nemá. Proporcia diagnostikovaných pacientov sa odhaduje medzi 5–35 %. Včasné štádiá fibrilácie predsiení sa považujú vo všeobecnosti za benígne [5], perzistentné a pretrvávajúce dlhodobo sú spojené s významne vyššou mortalitou: 1,5- až 1,9-násobne vyššou, a to ako u mužov, tak i u žien [6]. Aj ročná potreba hospitalizácie týchto pacientov je až o 30 % vyššia, teda záťaž na zdravotníctvo pri fibrilácii predsiení je faktorom veľmi významným [7]. Fibrilácia predsiení tiež významne zhoršuje aj kvalitu života postihnutých pacientov. Celkom posledné odporúčania odborných spoločností sa preto zamerali na rozhodovania smerujúce na symptomatológiu, kontrolu rytmu a frekvencie a na ovplyvnenie následného reziduálneho rizika tromboembolizmu [7,8]. Farmakologické ovplyvnenie rytmu u tejto arytmie prinieslo doposiaľ iba striedavé úspechy, preto sa neustále hľadajú nové prístupy v liečbe [9]. Jednou z inovácií je aj horeuvedená intervencia v skupine pacientov s infekciou SARSCoV- 2 [10,11]. Akokoľvek však fibrilácia predsiení predstavuje a s istotou aj bude v klinickej praxi stále veľkým problémom.

Nové možnosti v liečbe

Novo navrhnutý integrujúci prístup, ktorý spočíva v kombinácii transkriptomie, iPSC (induced Pluripotent Stem Cell – indukované pluripotentné kmeňové bunky) a v epidemiológii celkom nedávno identifikoval metformín, prvolíniový liek u pacientov s DM2T, ako účinný liek na zníženie rizika fibrilácie predsiení [12]. Tento prístup prebehol v troch stupňoch sledovania [13]. Prvý stupeň spočíval v tvorbe siete (network) lieku pre fibriláciu predsiení. Na transkriptogénnu analýzu sa zobralo 265 vzoriek z tkaniva humánnych ľavých predsiení: od 251 od pacientov s fibriláciou predsiení a 14 bez tejto arytmie. Následne sa analyzovali DEG (Differentially Expressed Genes – diferenciálne exprimované gény) klasickou cestou tak, ako sa využíva v génovej onkológii, ktorá bola doplnená o biologické cesty závislé pre fibriláciu predsiení. Tieto známe cesty sa kombinovali s okolo 2 900 klinicky sledovanými liekmi (schválenými FDA), aby sa získala celková sieť. Identifikovalo sa takto 9 možných kandidátov, vrátane metformínu, ktorý bol v ďalšom postupe analyzovaný.

Diabetes mellitus a fibrilácia predsiení sú obe nozologické jednotky závislé na veku a sú veľmi častými komorbiditami. Metformín bol sledovaný v štúdii TAME (Targeting Aging with Metformin) pre vývoj účinných liekov ďalšej generácie [14]. Ďalším krokom bolo testovanie metformínu na pluripotentných kmeňových bunkách odvodených z kardiomyocytov predsiení. Tieto odhalili čiastočné, ale pritom významné prekrytie funkčných a transkripčných účinkov s ľudským tkanivom. Popísaná sieť prvotnej analýzy predikovala metformín ako liek pre fibriláciu predsiení cez priame zmeny génov vyvolané týmto ochorením. Medicína sietí je metodologickým prístupom založeným na teórii modelovania funkčných vzájomných spojení medzi molekulárnymi komponentami v ľudských bunkách. Je rozdiel medzi sledovaním defektov v jednotlivých génoch a v sledovaní mnohých (až stoviek), ktoré majú vzťah k danému ochoreniu. Medicína sietí umožňuje určiť vzájomné interakcie a nájsť celé klastre bielkovín, ktoré majú určitú biologickú úlohu. Môže byť výhodná v modelovaní interaktívnych máp, ale mnohé spojenia naďalej zostávajú nie celkom známe. Vybrať významnú informáciu býva niekedy ťažké, ak typické štatistické hodnotenie nie je možné pre nerovnomerne rozložené dáta. Vzťah medzi liečbou metformínom a rizikom fibrilácie predsiení nemá kauzálnu komponentu, ale má pôvod krossekčný. V budúcnosti sa preto javí potreba realizovať randomizovanú klinickú štúdiu na potvrdenie horeuvedených nálezov.

Záver

Nateraz je možné uzavrieť, že fibrilácia predsiení je často asociovaná so starnutím a polymorbiditami. Súčasne zistený dôkaz celkom istotne neprináša vyriešenie všetkých aspektov v starostlivosti o pacienta s fibriláciou predsiení (najmä komplexnosť problematiky fibrilácie predsiení) a jej pridruženého rizika je v súčasnosti medicíny dôkazov významne suboptimálne [15]. Preto je dôležité hľadanie nových liekov a nových prístupov v liečbe na zlepšenie aktuálnej situácie v tejto problematike vo svete [16]. Avšak adherencia založená na uvedenom prístupe asociácie môže mať svoj zrejmý klinický dosah.

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP 

andrej.dukat@fmed.uniba.sk 

www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie | Received 3. 1. 2023

Prijaté po recenzii | Accepted 25. 1. 2023