Empagliflozín – posúvame sa od sekundárnej prevencie ku skorej intervencii

Souhrn

Empagliflozín je inhibítor sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i – Sodium-GLucose co-Transporter 2 inhibitor) primárne vyvinutý ako perorálne antidiabetikum. Postupne pribudli dôkazy z veľkých randomizovaných klinických štúdií pre multiorgánové benefity empagliflozínu výrazne presahujúce jeho glykémiu znižujúci efekt. V súčasnosti tak máme okrem diabetologickej indikácie aj indikáciu na terapiu srdcového zlyhávania a chronickej obličkovej choroby bez ohľadu na prítomnosť diagnózy diabetu. Tieto skutočnosti zapadajú do konceptu novo­koncipovaného kardio-reno-metabolického (CRM – Cardio-Renal-Metabolic) syndrómu, ktorého včasné terapeutické ovplyvnenie práve liekmi ako empagliflozín má významné pozitívne efekty na zdravie celej populácie. V článku sú diskutované relevantné klinické štúdie a dáta z reálnej praxe (RWE – Real World Evidence) pre multiorgánové efekty a indikácie empagliflozínu a ich význam pre klinickú prax.

Klíčová slova:

inhibitory SGLT2 – empagliflozín – kardio-reno-metabolický syndróm –včasná intervencia

Úvod

Empagliflozín je inhibítor sodíkovo-glukózového kotran­sportéra 2 (SGLT2i – Sodium-GLucose co-Transporter 2 inhibitor) primárne vyvinutý ako perorálne antidiabetikum znižujúce glykémiu pomocou mechanizmu blokácie spätného vychytávania glukózy z primárneho moču v proximálnom tubule obličkového nefrónu [1]. Neskôr sa ukázalo, že benefity empagliflozínu sú multiorgánové a multifaktoriálne a výrazne presahujú jeho glyk­émiu znižujúci efekt. Štúdia EMPA-REG OUTCOME poukázala na kardiovaskulárny (KV) benefit empagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a prítomným KV-ochorením (KVO) [2]. Pozitívny účinok empagliflozínu na KV-mortalitu a prognózu srdcového zlyhávania (SZ) u pacientov s redukovanou ejekčnou frakciou ľavej komory (EFĽK) aj bez redukovanej EFĽK bez ohľadu na prítomnosť diagnózy diabetu bol následne preukázaný v klinických štúdiách EMPEROR-Reduced [3] a EMPEROR-Preserved [4]. Už spomínaná štúdia EMPA-REG OUTCOME a hlavne štúdia EMPA-KIDNEY preukázali renálne benefity empagliflozínu v širokom spektre závažnosti renálnej patológie (definovaná odhadovanou mierou glomerulárnej filtrácie – eGFR a stupňom albuminúrie) tiež bez ohľadu na prítomnosť alebo absenciu diagnózy diabetu (EMPA-KIDNEY) [5]. V dôsledku výsledkov týchto veľkých randomizovaných klinických štúdií sa zásadne rozšírili terapeutické indikácie empa­gliflozínu. Súčasné na Slovensku platné preskripčné obmedzenia pre empagliflozín v jednotlivých indikáciách sú uvedené na konci tohoto článku.

Kardio-reno-metabolický syndróm

Excesívne a metabolicky dysfunkčné adipózne tkanivo, obzvlášť viscerálna adipozita, majú za následok aktiváciu zápalovej reakcie, inzulínovú rezistenciu a rozvoj dia­betu. Okrem toho vedú k rozvoju mnohých negatívnych systémových efektov vrátane zvýšeného rizika rozvoja KVO. Nenáhodná spoločná prítomnosť týchto klinických jednotiek a patologických procesov je obsiahnutá v termíne metabolický syndróm, resp. kardio­meta­bolické ochorenie [6]. Obojstranné negatívne ovplyvnenie KV- a renálnej patológie, známe aj ako kardiorenálny syndróm, v ktorom sa uplatňujú hemo­dynamické, neurohumorálne a zápalové reakcie, je taktiež už dlhšiu dobu známym pojmom [7]. Od existencie týchto dvoch syndrómov bol už len krok k definovaniu kardio-reno-metabolického syndrómu (Cardio-Renal-Metabolic–syndrome – CRM-syndrome), ktorý sa v poslednom období začal používať hlavne zásluhou American Heart Association (AHA), ktorá tento pojem v roku 2023 zaviedla [8]. V dokumente AHA Presidential advisory je CRM-syndróm definovaný prítomnosťou patofyziologických interakcií medzi metabolickými rizikovými faktormi, chronickou chorobou obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) a KV-systémom, ktorý vedie k multiorgánovej dysfunkcii a vysokej miere prítomnosti KV-patológie. CRM-syndróm zahŕňa jednak pacientov s prítomnými rizikovými faktormi KVO (v dôsledku prítomnosti metabolických rizikových faktorov, CKD, alebo oboch) ako aj pacientov s už klinicky prítomným KVO (vrátane SZ, fibrilácie predsiení, ischemickej choroby srdca, cievnej mozgovej príhody a periférneho artériového ochorenia dolných končatín). Jednoduchšou a pre pacienta zrozumiteľnejšou definíciou CRM-syndrómu je potom „stav v dôsledku negatívneho prepojenia medzi srdcovocievnymi ochoreniami, ochorením obličiek, diabetom a obezitou, ktorý vedie k zavážným poruchám zdravia“ [8].

AHA definuje jednotlivé štádiá CRM-syndrómu nasledovne:

• štádium 0: bez rizikových faktorov CRM-syndrómu
• štádium 1: excesívna alebo dysfunkčná adipozita
• štádium 2: metabolické rizikové faktory a/alebo CKD
• štádium 3: subklinické KVO pri CRM
• štádium 4: klinické KVO pri CRM

Presná definícia jednotlivých štádií CRM-syndrómu je nad rámec tohoto článku a autor v tomto smere odkazuje na už spomínanú publikáciu od AHA [8]. Jasným odkazom tohto dokumentu je aj výzva ku skorej redukcii KV-rizika a výberu kardioprotektívnej antidiabetickej medikácie. SGLT2i by mali byť uprednostňované pri pacientoch s CKD, SZ alebo vysokým rizikom pre vznik SZ a agonisti GLP1-receptorov (GLP1-RA) zasa uprednostňovaní u pacientov s vysokou hyperglykémiou (HbA_1c ≥ 9 %), s vysokými dávkami inzulínu alebo so závažnou obezitou (BMI ≥ 35 kg/m²). Nachádzame tu aj výzvu na kombinovanú terapiu SGLT2i a GLP1-RA u pacientov s prítomnými viacerými rizikovými faktormi CRM-syndrómu v teréne KVO alebo vysokého KV-rizika [8].

Empagliflozín v primárnej prevencii kardiorenálnej patológie

Dôkazom pre efekt SGLT2i, špecificky empagliflozínu, v primárnej prevencii kardiorenálnej patológie u ľudí s DM2T je štúdia z reálnej klinickej praxe (RWE – Real World Evidence) MACCABI od izraelských autorov [9]. Štúdia využila veľkú databázu Maccabi Health Care sys­tem (> 2 milióny pacientov) na porovnanie efektu iniciácie terapie SGLT2i alebo inhibítormi dipeptidylpep­tidázy 4 (DPP4i), tj. skupiny liekov so všeobecne akceptovaným neutrálnym kardiovaskulárnym a renál­nym efek­tom na kompozitný kardiorenálny endpoint (≥ 40 % redukcia eGFR, renálne zlyhanie alebo smrť z akýchkoľvek príčin). Do analýzy bolo zahrnutých 19 648 pacientov vybraných pomocou tzv. propensity score matching, teda tak, aby sa porovnávaní pacienti čo najviac zhodovali v ostatných relevantných charakteristikách okrem tej, ktorá sa porovnáva. Viac ako polovica z týchto pacientov (10 467, t. j. 53 %) mala nízke kardiorenálne riziko, ktoré bolo definované absenciou nasledujú­cich charakteristík: prítomné KVO, eGFR < 60 ml/min/1,73 m² alebo uACR ≥ 30 mg/g. Mediánový (IQR) čas sledovania bol 38 (22–55) mesiacov. V skupine pacientov s nízkym kardiorenálnym rizikom bolo nasadenie SGLT2i (empagliflozínu) v 79 % prípadov v porovnaní s nasadením DPP4i spojené s 23 % redukciou rizika kardiorenálneho endpointu (pomer rizík/Hazard Ratio 0,77; 95% CI 0,61–0,97). Použitie SGLT2i u týchto pacientov bolo tiež asociované s nižšou mierou poklesu eGFR (priemerný rozdiel medzi skupinami 0,48; 95% CI 0,32–0,64 ml/min/1,73 m² za rok) [9].

Efekt empagliflozínu na urolitiázu a malignity

Ukazuje sa, že inhibícia receptorov SGLT2 má veľmi široké a nie kompletne preskúmané efekty na ľudský organizmus a zdravie. Ako príklad uvediem efekt inhibície SGLT2 – špecificky empagliflozínom – na urolitiázu. Balasubramanian P et al 2022 [10] analyzovali dáta z 20 randomizovaných klinických štúdií fázy I–IV s empagliflozínom, spolu na viac ako 15 tisíc pacientoch s DM2T. Výskyt litiázy močového traktu bol u pacientov randomizovaných pre podávanie empagliflozínu (n = 10 107) v porovnaní s pacientami na placebe (n = 4 904) o približne 35 % nižší (Incidence Rate ratio 0,64; 95% CI 0,48–0,86) [10]. Mecha­niz­my účinku empagliflozínu pre tento efekt nie sú plne objasnené. Veľmi pravdepodobne zahŕňajú zvýšenie objemu moču v dôsledku glykozúrie a natri­urézy a zmenu litogénneho profilu moču (zvýšenie exkrécie bikarbonátu s následnou alkalinizáciou moču) [10]. Potenciálne zaujímavejším zistením s významnejším klinickým významom je protinádorový efekt empagliflozínu. Ten bol pozorovaný na viacerých malígnych bunkových líniách vrátane indukcie apoptózy, inhibície proliferácie, migrácie a invázie nádorových bu­niek [11,12]. SGLT2-receptory sa nachádzajú v membránach nádorových buniek a spolu s GLUT-receptormi regulujú vstup glukózy a teda energetického zdroja do týchto buniek. Ďalšie potenciálne mechanizmy protinádorového efektu empagliflozínu zahŕňajú napr. aktiváciu AMPK signálnej kaskády, zvýšenie expresie génu p21 a indukciu apoptózy, alebo inhibíciu expresie mTOR [11]. Tieto iniciálne pozorovania budú v budúcnosti vyžadovať dedikované mechanistické a klinické štúdie na ich potvrdenie. Na tomto mieste je potrebné uviesť, že empagliflozín v súčasnosti nemá indikácie na liečbu urolitiázy ani malígnych ochorení.

Súčasné preskripčné obmedzenia pre empagliflozín

V súčasnosti máme na Slovensku v rámci platných pre­skripčných obmedzení veľmi dobré možnosti pre včasné nasadenie empagliflozínu do terapie našich pacientov. Pre prehľad uvádzam tieto samostatne pre diabetologickú, kardiologickú a renálnu indikáciu spolu so špecializáciami, ktoré liek v danej indikácii môžu preskribovať.

Diabetologická indikácia

Hradená liečba empagliflozínom sa môže indikovať u dospelých pacientov s DM2T a nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA1c ≥7% podľa štandardu DCCT):

a)          
v kombinácii s metformínom (t. j. dvojkombinačná liečba) alebo v kombinácii s metformínom a sulfonyl­ureou (t. j. trojkombinačná liečba), ako doplnok k diéte a cvičeniu u pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu alebo metformínu a sulfonylurey

b)          
v kombinácii s inzulínom (t. j. dvojkombinačná liečba) alebo v kombinácii s inzulínom a metformínom (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov, u ktorých samotná stabilná dávka inzulínu alebo inzulínu a metformínu nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie

c)          
pri kontraindikácii alebo intolerancii metformínu v mo­noterapii alebo v kombinácii so sulfonylureou (t.j. dvojkombinačná liečba) u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou.

Preskripčné obmedzenie v tejto indikácii je len pre diabetológa a zahŕňa terapiu empagliflozínom v dávke 10 mg ako aj 25 mg/deň. Terapia empagliflozínom v kardiologickej a nefrologickej indikácii je len s dávkou 10 mg/deň.

Kardiologická indikácia

Hradená liečba empagliflozínom sa môže indikovať

u dospelých pacientov so symptomatickým chronickým SZ pri splnení nasledujúcich kritérií:

               a)
ejekčná frakcia ľavej komory (EFĽK) ≤ 40 % a zároveň

               b)
napriek liečbe pretrváva symptomatické SZ funkčnej triedy II- IV podľa NYHA,

u dospelých pacientov so symptomatickým chronickým SZ funkčnej triedy II-IV podľa NYHA a s EFĽK > 40 % (SZ so stredne zníženou funkciou ĽK a zachovanou funkciou ĽK diagnostikované podľa platných odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti).

Preskripčné obmedzenie v kardiologickej indikácii zahŕňa okrem kardiológa aj internistu a geriatra (CAVE! nie diabetológa).

Nefrologická indikácia

Na základe výsledkov štúdie EMPA-KIDNEY získal empagliflozín indikáciu aj na liečbu CKD a s ňou aj možnosť iniciácie liečby u pacientov s eGFR ≥ 20 ml/min/1,73 m², bez ohľadu na prítomnosť DM2T a/alebo srdcového zlyhávania. Od 1. septembra 2024 je na Slovensku empagliflozín u dospelých pacientov s CKD terapiou hradenou zdravotnými poisťovňami za nasledujúcich podmienok:

a)          
eGFR ≥ 20 až < 45 ml/min/1,73 m² (0,33–0,75 ml/s) alebo s

b)          
eGFR ≥ 45 až < 90 ml/min/1,73 m² (0,75–1,5 ml/s) a zároveň albuminúriou uACR ≥ 200 mg/g (uACR ≥ 20 mg/mmol),

ak sú zároveň liečení primeranou dávkou renín-angiontenzín-aldosterónového (RAAS) inhibítora, alebo majú kontraindikovanú liečbu RAAS inhibítorom, či liečbu RAAS inhibítorom netolerujú. Liečba nie je hradená pre pacientov s geneticky podmienenou polycystickou chorobou obličiek alebo s diabetes mellitus 1. typu.

Preskripčné obmedzenie v tejto indikácii zahŕňa okrem nefrológa aj diabetológa, kardiológa, internistu a geriatra. Diabetológ tak dostáva k dispozícii indikovať empagliflozín s jeho multiorgánovými benefitmi pomerne veľkej škále pacientov s DM2T, ktorá v danej chvíli nespĺňa „diabetologické“ preskripčné obmedzenie definované hodnotou HbA_1c (≥ 7 %) a/alebo aktuálnou kombináciou ostatných antidiabetík.

Záver

Množstvo dát potvrdzujúcich multiorgánové benefity empagliflozínu v rôznych stupňoch a štádiách kardio-reno-metabolickej patológie, častokrát aj nezávisle od samotnej diagnózy diabetu, sa logicky prejavilo aj na poprednom mieste, ktoré SGTL2i zaujímajú v terapeutických odporúčaniach diabetologických, kardiologických a nefrologických odborných spoločností. V pohľadu diabetológa uvediem len tie najvýznamnejšie, teda spoločné terapeutické odporúčania pre manažment hyperglykémie pri DM2T ADA a EASD [13], národné terapeutické odporúčania pre manažment DM2T od SDiA a SDS [14] a Štandardné diagnostické a terapeutické postupy pre komplexný manažment diabetikov 2. typu [15]. Tieto, ako aj iné, apelujú na čo najskoršiu intervenciu liekmi s multiorgánovými benefitmi, akým je empagliflozín. Dôsledná implementácia týchto odporúčaní povedie k zlepšeniu zdravia a kvality života našich pacientov.

Vyhlásenie o konflikte záujmov autora

Participácia na klinických sledovaniach a firemnom gran­te: NovoNordisk United Kingdom, Sanofi/Covance. Nepeňažné plnenie v zmysle zákona: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly, Berlin Chemie. Prednášajúci: Novo Nordisk, Sanofi, Eli Lilly, Mundipharma, Krka, Novartis, Boehringer-Ingelheim, Astra Zeneca, Abbott, Medtronic, Berlin-Chemie, Viatris, Dôvera zdravotná poisťovňa a.s. Konzultant a/alebo odborný poradca: Sanofi, Eli Lilly, NovoNordisk, Merck, Novartis, Abbott.