Kanagliflozín v liečbe pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Souhrn

Inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i), resp. gliflozíny sú modernou skupinou antidiabetických liekov v liečbe pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Kanagliflozín okrem dobrej glykemickej kontroly, nízkeho rizika hypoglykémie a poklesu telesnej hmotnosti vykazuje signifikantný kardiovaskulárny a nefroprotektívny benefit v liečbe pacientov s DM2T porovnateľný s ostatnými gliflozínmi (empagliflozín, dapagliflozín). Liečba kanagliflozínom sa môže potenciálne spájať s nižším rizikom cievnej mozgovej príhody dôsledkom inhibície SGLT1. Výskyt nežiaducich účinkov, ako sú zvýšené riziko infekcie močových ciest, najmä vaginálne kandidózy u žien, euglykemická ketoacidóza a deplécia objemu spojená s hypotenziou, je porovnateľný v celej skupine gliflozínov.

Klíčová slova:

nežiaduce účinky – inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) – kardiovaskulárny a nefroprotektívny benefit – diabetes mellitus 2. typu – ka-nagliflozín – metabolický účinok

Úvod

Inhibítory sodíko-glukózového transportéra 2 (SGLT2i), resp. gliflozíny patria v súčasnosti k základnému pilieru liečby pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Podľa aktuálnych celoslovenských odporúčaní liečby pacientov s DM2T sú gliflozíny spolu s agonistami receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA) preferovanou terapeutickou voľbou, pokiaľ nie sú kontraindikované alebo netolerované. Spolu s GLP1-RA sú jedinými antidiabetikami s potvrdeným kardioprotektívnym a nefroprotektívnym účinkom [1]. Relevantné medzinárodné štandardy ich spolu s GLP1-RA zaradili do skupiny liekov prvej voľby u pacientov s DM2T s vysokým kardiovaskulárnym (KV) rizikom [2].

Na náš trh sa postupne dostali kanagliflozín, dapagliflozín a empagliflozín, ktorých účinnosť a bezpečnosť bola preverovaná vo viacerých randomizovaných klinických štúdiách a v súčasnosti sa vykonávajú klinické štúdie s ďalšími gliflozínmi, ako sú napr. ertugliflozín a sotagliflozín. Podľa selektivity ku kontransportérom SGLT2 a SGLT1 sa delia na vysoko selektívne, ako sú empagliflozín s pomerom selektivity SGLT2/SGLT1 2 500 : 1, ertugliflozín 2 000 : 1 a dapagliflozín 1 200 : 1, a menej selektívne, ako sú kanagliflozín 250 : 1 a sotagliflozín 20 : 1 (dokonca považovaný za duálny SGLT1/2 inhibítor). V súčasnosti sa skúma potenciálny benefit selektivity ku SGLT-kotransportérom a jej význam pri individualizácii liečby pacientov s DM2T a komorbiditami [3]. Pri indikácii jednotlivých gliflozínov zatiaľ chýbajú relevantné tzv. „head to head“ porovnávajúce štúdie a prvé informácie sa získavajú z metaanalýz a sieťových analýz doterajších štúdií. V tomto článku sme za zamerali na relevantné dôkazy z klinických štúdií týkajúce sa kanagliflozínu.

Metabolická účinnosť kanagliflozínu

Kanagliflozín bol uvedený na európsky trh v roku 2013 po ukončení klinického programu štúdií fázy 3 pod názvom CANTATA (CANagliflozin Treatment And Trial Analysis). V nich sa potvrdila dostatočná účinnosť a bezpečnosť kanagliflozínu v dávkach 100 mg a 300 mg, či už v monoterapii v porovnaní s diétou (CANTATA-M), alebo po pridaní k inej antidiabetickej liečbe s nedostatočnou glykemickou kontrolou, zahŕňajúcou liečbou metformínom a preparátmi sulfonylurey (SU; CANTATA-MSU) a liečbu metformínom a pioglitazónom (CANTATA-MP). Liečba kanagliflozínom sa v týchto štúdiách spájala s významnejším poklesom glykovaného hemo­globínu HbA_1c, glykémie nalačno (FPG) a poklesom telesnej hmotnosti [4–6].

Pri porovnaní metabolickej účinnosti liečby s inými antidiabetikami podávanie kanagliflozínu v dávke 100 mg preukázalo noninferioritu a v dávke 300 mg superio­ritu v porovnaní so sitagliptínom, inhibítorom dipeptidylpeptidázy 4/DPP4i (CANTATA-D, CANTATA-D2) a glimepiridom, preparátom SU (CANTATA-SU). Výskyt hypoglykémie bol veľmi nízky, porovnateľný s liečbou sitagliptínom a nižším v porovnaní s glimepiridom [7–9].

Intenzifikáciu liečby pacientov s DM2T sa môže dosiahnuť zvýšením dávky kanagliflozínu a jeho kombináciou s metformínom. Podľa štúdie INTENSIFY sa intenzifikácia liečby kanagliflozínom zvýšením dávky zo 100 mg na 300 mg denne spájala s ďalším znížením glykemických parametrov (HbA_1c, FPG) a telesnej hmotnosti bez zvýšenia rizika hypoglykémie [10]. Iniciálna liečba zatiaľ neliečených pacientov s DM2T kombináciou kanagliflozínu v dávkach 100 mg a 300 mg s metformínom v trvaní 26 týždňov sa spájala so štatisticky významným poklesom hladiny HbA_1c, vyššou proporciou pacientov s dobrou glykemickou kontrolou (HbA_1c < 7,0 %), poklesom telesnej hmotnosti a rovnakým nízkym výskytom hypoglykémie v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou metformínom [11]. Podľa metaanalýzy klinických štúdií s kombinovanou liečbou kanagliflozínom a metformínom zvýšenie dávky zo 100 mg na 300 mg viedlo k zlepšeniu glykemickej kontroly (pokles HbA_1c, FPG) bez zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov, vrátane močových infekcií [12].

Metabolická účinnosť kanagliflozínu v porovnaní s ďalšími SGLT2i (dapagliflozín, empagliflozín) bola zhodnotená v sieťovej analýze 38 štúdií, zahŕňajúcich celkovo takmer 24 tisíc pacientov s DM2T. V porovnaní s placebom všetky SGLT2i znížili hladiny HbA_1c, FPG, telesnú hmotnosť a krvný tlak a mierne zvýšili HDL-cholesterol, pričom efekt na glykemické parametre a pokles telesnej hmotnosti bol najvýraznejší pri užívaní kanagliflozínu 300 mg v porovnaní s ostatnými gliflozínmi [13].

V spomínaných štúdiách fázy 3 (program CANTATA) viedlo podávanie kanagliflozínu 300 mg pred jedlom k väčšiemu zníženiu hladiny postprandiálnej glukózy v porovnaní s dávkou 100 mg. Tento účinok vyššej dávky kanagliflozínu, s prechodne vysokými koncentráciami lieku intraluminálne pred jeho absorpciou, môže byť čiastočne spôsobený lokálnou inhibíciou črevného SGLT1 ako dôležitého transportéru glukózy v čreve [14]. Gliflozíny s nižšou selektivitou SGLT2/SGLT1, ako sú kana­gliflozín a sotagliflozín, cestou aktivácie SGLT1 v čreve zvyšujú sekréciu GLP1, stimulujúceho produkciu inzulínu v B-bunkách pankreasu. Pri súčasnom podávaní týchto gliflozínov s DPP4i sa významne zvyšuje hladina GLP1 v cirkulácii [15]. Na ich metabolickom účinku sa môže uplatniť aj priaznivá remodelácia črevného mikrobiómu so zvýšením produkcie mastných kyselín s krátkym reťazcom stimulujúcich produkciu GLP1 v L-bunkách čreva a inhibícia absorpcie glukózy sprostredkovaná cestou SGLT1 [16,17].

Kardioprotektivita kanagliflozínu

Gliflozíny sa považujú za antidiabetické lieky s významným kardioprotektívnym účinkom, ktorý bol prvýkrát potvrdený v štúdii EMPA-REG OUTCOME s empagliflozínom v zmysle redukcie incidencie primárneho kompozitného cieľa, t. j. KV-mortality, nefatálneho infarktu myokardu (IM) a nefatálnej cievnej mozgovej príhody (CMP). Tento benefit liečby nastupoval pomerne rýchlo po zahájení liečby a podľa sekundárnej analýzy výsledkov najviac súvisel s významnou redukciou potreby hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (SZ) [18].

V prípade kanagliflozínu dôkaz KV-benefitu priniesla následná štúdia CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Zásadným rozdielom oproti štúdii EMPA-REG OUTCOME bol počet zahrnutých pacientov s vysokým KV-rizikom, pričom pri liečbe empagliflozínom ich bolo takmer 100 %, kým pri liečbe kanagliflozínom 66 %, čiže štúdia CANVAS zahŕňala aj väčšiu skupinu chorých s nižším KV-rizikom, ktorí mali a priori o 32 % nižšie KV-riziko. Liečba kanagliflozínom v porovnaní s placebom viedla k 14 % redukcii incidencie rovnakého primárneho kompozitného cieľa (HR 0,86), t. j. KV-mortality, nefatálneho IM a nefatálnej CMP, pričom pri jednotlivých komponentoch bol štatisticky nevýznamný trend k ich poklesu, vrátane incidencie CMP. Vo vzťahu ku kardiovaskulárnej a celkovej mortalite sa takisto potvrdil iba štatisticky nevýznamný trend k poklesu, ale podobne ako v prípade empagliflozínu došlo k významnej redukcii potreby hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie o 33 % [19].

Tento priaznivý kardioprotekívny účinok celej skupiny gliflozínov potvrdila aj ďalšia štúdia DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozínom v podskupine s vysokým KV-rizikom [20]. Priaznivý účinok gliflozínov na SZ u pacientov s DM2T sa potvrdil aj vo viacerých štúdiách z reálnej klinickej praxe, ako boli CVD REAL a OBSERVE-4D, v ktorých bol podávaný aj kanagliflozín. V štúdii CVD REAL, hodnotiacej viac ako 300 000 pacientov, sa liečba akýmkoľvek gliflozínom spájala s redukciou SZ o 28 % u diabetikov s KV-ochorením (KVO) a o 39 % u diabetikov bez KVO [21]. Štúdia OBSERVE-4D retrospektívne hodnotila 4 veľké databázy z rôznych segmentov zdravotníckej starostlivosti v USA, ktoré zahŕňali > 140 000 pacientov liečených kanagliflozínom, > 110 000 pacientov liečených iným gliflozínom (dapagliflozín, empagliflozín) a > 460 000 pacientov liečených inými antidiabetikami (DPP4i a GLP1-RA). Komparatívna analýza týchto skupín taktiež potvrdila znížené riziko SZ pri liečbe kanagliflozínom, ako aj inými gliflozínmi, pričom tento priaznivý účinok bol štatisticky významne rozdielny v porovnaní s inkretínovou liečbou a bol potvrdený aj v skupinách s rozdielnym (vyšším aj nižším) KV-rizikom [22].

V súčasnosti sa preveruje, či menej selektívne gliflozíny inhibujúce aj SGLT1 by mohli v určitých prípadoch vykazovať priaznivejší KV-benefit, vrátane vplyvu na SZ. Experimentálne navodená zvýšená expresia SGLT1 u hlodavcov sa spája so zvýšenou produkciou kolagénu a intersticiálnou fibrózou v srdci. V modeloch isch­emického-reperfúzneho poškodenia srdca inhibícia SGLT1 chráni srdce pred nepriaznivou remodeláciou a zlyhaním funkcie a zmenšuje veľkosť infarktového ložiska [16]. V sieťovej analýze, zahŕňajúcej 14 klinických štúdií s > 75 tisícmi pacientami s DM2T sa liečba menej selektívnymi SGLT2i (kanagliflozín, sotagliflozín) v porovnaní s dapagliflozínom spájala s nižším rizikom hlavných KV-príhod (RR: 0,75; 95% CI 0,62–0,90), vrátane KV-mortality a hospitalizácií pre SZ [23].

V metaanalýze 6 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií, zahŕňajúcich > 57 tisíc pacientov s DM2T, bola liečba selektívnymi a neselektívnymi SGLT2i porovnateľná v prípade zníženia rizika hlavných KV-príhod, výskytu fatálneho a nefatálneho IM, hospitalizácie pre SZ, celkovej a KV-mortality. Liečba menej selektívnymi SGLT2i (kanagliflozín, sotagliflozín) sa však spájala s významne zníženým rizikom CMP (HR 0,98; 95% CI 0,64–0,94) [3]. Aj štúdie so sotagliflozínom, duálnym inhibítorom SGLT1/SGLT2 sa okrem zníženia počtu hospitalizácií pre SZ a redukcie IM spájali aj so znížením rizika CMP. Keďže tieto výsledky s neselektívnymi SGLT2i sa nespájali so znížením rizika fibrilácie predsiení, predpokladá sa, že tento benefit by mohol byť spojený s inhibíciou SGLT1, vrátane zvýšenia hladiny GLP1. Experimentálne práce s rôznymi možnosťami inhibície SGLT1 potvrdili pri cerebrálnej ischémii jej priaznivý vplyv na úpravu zvýšenej permeability krvno-mozgovej bariéry spojenej s edémom mozgu, redukciu infarktového ložiska v mozgu a zlepšenie kognitívneho deficitu. Tieto výsledky potenciálneho neuroprotektívneho účinku neselektívnych SGLT2i však treba potvrdiť v ďalších konfirmačných štúdiách [16].

Nefroprotektivita kanagliflozínu

Významným benefitom liečby gliflozínmi bol dôkaz ich nefroprotektívneho účinku. Vplyv liečby gliflozínmi na obličkové funkcie bol analyzovaný v štúdiách zameraných na posúdenie KV-bezpečnosti, v ktorých sa sekundárne sledoval ich vplyv na spomalenie progresie diabetickej obličkovej choroby v zmysle redukcie kompozitného cieľa (progresia pomeru albumín/kreatinín > 30 mg/mmol; zdvojnásobenie sérovej koncentrácie kreatinínu, progresia do konečného štádia choroby obličiek – ESRD – End Stage Renal Disease, resp. mortalita dôsledkom ESRD). Priaznivá redukcia obličkového kompozitu sa dosiahla pri všetkých sledovaných SGLT2i, a to v prípade empagliflozínu (štúdia EMPA-REG OUTCOME) o 44 % [18], kanagliflozínu (štúdia CANVAS) o 40 % [19] a dapagliflozínu (štúdia DECLARE TIMI-58) o 24 % [20]. Priaznivý vplyv liečby gliflozínmi sa potvrdil aj pri jednotlivých sledovaných renálnych komponentoch: pri všetkých gliflozínoch sa potvrdila redukcia rozvoja makroalbuminúrie, zdvojnásobenia hladiny kreatinínu, začiatku potreby dialýzy alebo transplantácie a úmrtia pre renálnu príčinu.

K definitívnemu dôkazu nefroprotektívneho účinku gliflozínov prispeli ďalšie štúdie u pacientov v rôznych štádiách diabetickej obličkovej choroby sledujúce vplyv liečby gliflozínmi na renálne cieľové ukazovatele ako primárny kompozit, ktorý zahŕňal: zdvojnásobenie hladinu kreatinínu, resp. pokles eGFR o >50 %, pro­gresiu do terminálneho štádia chronickej choroby obličiek (hemodialýza, transplantácia) a úmrtia z renálnych, alebo KV-príčin. Ako prvé v tomto zmysle boli zverejnené výsledky štúdie CREDENCE (Canagliflozin in Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy) u pacientov s diabetickou obličkovou chorobou v štádiu 2–3b liečených kanagliflozínom 100 mg denne, alebo placebom priemerne 2,6 roka. Výsledky štúdie potvrdili, že liečba kanagliflozínom sa spája s 30 % redukciou primárneho renálneho kompozitu s HR 0,70 (95 % CL 0,59–0,82). Z jednotlivých sledovaných parametrov došlo k redukcii zdvojnásobenia sérovej koncentrácie kreatinínu o 40 %, redukcii progresie do terminálneho štádia ochorenia o 32 % a zníženia rizika úmrtia z renálnych príčin o 32 %. Tento priaznivý účinok kanagliflozínu na primárny kompozit bol prítomný v každej skupine, vrátane pacientov s rozdielnymi hodnotami eGFR, alebo bazálneho HbA_1c, anamnézou KVO, alebo jedincov rôzneho etnika [24].

Aj u pacientov s diabetickou obličkovou chorobou v štádiu 2–3b sa potvrdil KV-benefit liečby kanagliflozínom s redukciou rizika KV-smrti, nefatálneho IM, alebo náhlej CMP o 20 % a zníženie hospitalizácie pre SZ o 39 % [24]. Podľa následnej analýzy výsledkov štúdie CREDENCE kanagliflozín preukazoval renálny a KV-benefit aj u pacientov bez anamnézy prítomného KVO, a takisto u všetkých skupín pacientov s chronickou obličkovou chorobou, rozdelených podľa hodnôt eGFR, vrátane pacientov s eGFR 0,5–0,75 ml/s/1,73 m², ako aj u pacientov s eGFR < 0,5 ml/s/1,73 m² [25]. Potvrdenie kardioprotektívneho a nefroprotektívneho účinku, vrátane regresie albuminúrie, v celom spektre pacientov s DM2T priniesla aj post hoc analýza štúdií CANVAS a CREDENCE [26].

Priaznivý nefroprotektívny benefit ako skupinový úči­nok liečby gliflozínmi u pacientov s chronickou oblič­kovou chorobou bol potvrdený aj v ďalších štúdiách DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) s dapagliflozínom [27] a EMPA-KIDNEY s empagliflozínom [28], v ktorých sa nefroprotektívny benefit potvrdil aj u pacientov s chronickou chorobou obličiek bez DM2T.

Bezpečnostný profil kanagliflozínu

Liečba gliflozínmi je dobre tolerovaná a spája sa s nízkym výskytom nežiaducich účinkov, z ktorých sú najčastejšie vulvovaginitídy a mykotické infekcie genitálu u žien, euglykemická ketoacidóza a deplécia objemu spojená s hypotenziou. Tieto nežiaduce účinky sú považované za skupinové účinky liečby gliflozínmi a ich výskyt je porovnateľný medzi jednotlivými preparátmi [13], iba v prípade neselektívnych SGLT2i sa podľa sieťovej analýzy zaznamenal mierne vyšší sklon k hypotenzii [3]. V sieťovej analýze 113 klinických štúdií s 9 rôznymi gliflozínmi, vrátane nových v klinickom skúšaní, sa však nepotvrdili rozdiely vo výskyte hypovolémie medzi jednotlivými gliflozínmi [29].

V súvislosti s liečbou kanagliflozínom sa na základe interim analýzy štúdie CANVAS diskutovalo o možnom zvýšenom riziku distálnych amputácií dolných končatín [19]. Toto riziko sa nepozorovalo v žiadnom inom klinickom programe s kanagliflozínom [30], vrátane štúdie OBSERVE-4D z klinickej praxe [22] a štúdie CREDENCE pri dodržiavaní preventívnych opatrení [24]. Nedávno publikovaná post hoc analýza štúdií CANVAS a CREDENCE s využitím tzv. PSM (Propensity Score Matching) nepotvrdila zvýšené riziko distálnych amputácií dolných končatín pri liečbe kanagliflozínom. Aj u chorých s periférnou artériovou chorobou sa liečba kanagliflozínom spájala s významným kardioprotektívnym a nefroprotektívnym benefitom v zmysle redukcie hlavných KV-príhod, KV-mortality, hospitalizácie pre SZ a progresie chronickej obličkovej choroby [31]. Takisto v sieťovej analýze 113 klinických štúdií s 9 rôznymi gliflozínmi sa nepotvrdili rozdiely vo výskyte amputácií medzi jednotlivými gliflozínmi [29].

Záver

Gliflozíny sú modernou skupinou antidiabetických liekov v liečbe pacientov s DM2T pre svoj výrazný metabolický, kardioprotektívny a nefroprotektívny účinok. Tieto benefity sú porovnateľné medzi aktuálne používanými gliflozínmi (kanagliflozín, dapagliflozín, empa­gliflozín). Sieťové analýzy doterajších štúdií s menej selektívnymi SGLT2i (kanagliflozín, sotagliflozín) poukazujú na ich potenciálny benefit v prevencii CMP, na definitívny dôkaz sú však potrebné konfirmačné štúdie.

Liečbu pacientov s DM2T kanagliflozínom 100 mg možno intenzifikovať zvýšením dávky na 300 mg, ktorá vykazuje významnejší metabolický účinok, alebo zahájením liečby fixnou kombináciou s metformínom. Výskyt nežiaducich účinkov, ako sú vulvovaginitídy a mykotické infekcie genitálu u žien, euglykemická keto­acidóza a deplécia objemu spojená s hypotenziou, je porovnateľný medzi jednotlivými používanými gliflozínmi. Riziko distálnych amputácií dolných končatín bolo zvýšené iba v štúdií CANVAS, ale pri zachovaní preventívnych opatrení sa nepotvrdilo v ďalších štúdiách, ako boli CREDENCE a post hoc analýza združených výsledkov štúdií CANVAS a CREDENCE.