Fibrilácia predsiení a diabetes mellitus

Souhrn

Fibrilácia predsiení (FP) a diabetes mellitus (DM) sú ochorenia s vysokou prevalenciou a závažným dopadom na zdravotný stav obyvateľstva. Pacienti s DM majú vyššie riziko vzniku cievnej mozgovej príhody pri súčasnej komorbidite fibrilácií predsiení. Súčasne diabetes mellitus je jedným z rizikových faktorov cievnej mozgovej príhody u pacientov s FP.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus, fibrilácia predsiení, mozgová príhoda, NOAK, nonantagonista vitamínu K

Úvod

Fibrilácia predsiení (FP) a diabetes mellitus (DM) sú pandémiami 21. storočia. Klinické i experimentálne práce jasne dokázali spojitosť medzi oboma diagnózami. Obe diagnózy DM a FP majú narastajúcu incidenciu v celosvetovej populácii, zvyšujú kardiovaskulárnu mortalitu, sú závažným prediktorom pre cievnu mozgovú príhodu.

Fibrilácia predsiení

FP je najčastejšou arytmiou v každodennej klinickej praxi. Spája so zvýšenou kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou a so závažným rizikom tromboembolizmu. Práve preto FP predstavuje v súčasnosti významný nielen medicínsky ale i celospoločenský problém. FP sa v bežnej populácii vyskytuje u 1–2 % obyvateľstva, v Európe má FP viac ako 6 miliónov pacientov. FP má dramaticky rastúci trend a v roku 2 050 sa počet pacientov s FP odhaduje na 25–30 miliónov. Pacienti s FP sú obyčajne starší, majú významné komorbidity a vysoké riziko kardiovaskulárnych príhod. FP spôsobuje 20–30 % všetkých cievnych mozgových príhod (CMP). Každoročne je hospitalizovaných 10–40 % pacientov s FP [1].

Diabetes mellitus

Medzinárodná diabetologická federácia (International Diabetes Federation – IDF) uviedla výskyt DM v roku 2011 u 52 miliónov pacientov vo veku 20–79 rokov v Európe a súčasne sa očakáva nárast prevalencie DM na 64 miliónov pacientov v roku 2030. Celosvetovo v roku 2011 zomrelo v dôsledku DM 281 miliónov mužov a 317 miliónov žien, najčastejšie v dôsledku kardiovaskulárnych ochorení [2]. Zvýšená mortalita je dokázaná nielen u pacientov s diabetes mellitus, ale i u pacientov s poruchou glukózovej tolerancie.

Patofyziologické mechanizmy u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení

Klinické a demografické parametre, ktoré sú dôležité u pacientov s DM a rizikom vzniku FP, sú [3]:

• starnutie (vek)
• pohlavie (ženské)
• rasa (biela)
• obezita
• artériová hypertenzia
• hyperurikémia
• non alkoholová steatóza pečene
• pulzný tlak
• variabilita pulzovej frekvencie
• srdcové zlyhanie

Patomechanizmy vzniku FP a DM sú rôznorodé, predkladané podklady bude potrebné overiť vo veľkých klinických randomizovaných štúdiách. Jedným z možných patomechanizmov vzniku FP u pacientov s DM je subklinický zápal. V atriálnych biopsiách pacientov s „lone” FP bol potvrdený nález zvýšeného hsCRP, IL6 a zápalové infiltráty [4]. Hyperglykémia a inzulínová rezistencia môžu priamo poškodzovať myokard predsiení a komôr – čo do veľkosti a štruktúry, a tak vyvolať FP. Dáta z prospektívnych štúdií ukázali, že existuje priamy vzťah medzi veľkosťou ľavej predsiene a vzniku FP, taktiež i medzi masou ľavej komory a vzniku FP. Niektoré observačné štúdie potvrdili spolupodiel autonómnej neuropatie na vzniku FP [4].

Stanovenie kardiovaskulárneho rizika u pacienta s diabetes mellitus

Na základe Odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti pre kardiovaskulárnu (KV) prevenciu z roku 2016 majú pacienti s DM bez postihnutia cieľových orgánov vysoké kardiovaskulárne riziko. Pacienti s DM s postihnutím cieľových orgánov (napr. proteinúria) alebo s významným rizikovým faktorom (fajčenie, hypercholesterolémia, artériová hypertenzia) majú veľmi vysoké KV-riziko [5]. Na základe stanovenia dostupných biomarkerov predstavuje albuminúria u pacientov s DM2T závažný rizikový faktor KV príhod. Silným prediktorom KV-mortality u tejto skupiny pacientov je pozitivita NTproBNP. Zo zobrazovacích metodík je nápomocné kalciové skóre. Nápomocné môže byť i stanovenie členkovo-ramenného indexu, pomer intima/media v karotickom riečisku, arteriálna tuhosť – vyšetrenie pulznou vlnou. Pred zrealizovaním uvedených metodík je najviac nápomocné v skríningu KV-príhod systematické natáčanie 12-zvodového EKG [2]. Z hľadiska prínosu diagnostiky FP u pacientov s DM je 12-zvodové EKG jednou z kľúčových diagnostických metód. V bežnej klinickej praxi býva zhotovenie 12-zvodového EKG u pacientov s DM často opomenuté. Dôležitá je dynamika EKG nálezov, nielen jednorazové natočenie EKG. Práve pacienti s DM majú zvýšené riziko FP.

Diabetes mellitus ako rizikový faktor pre fibriláciu predsiení a vznik cievnej mozgovej príhody

V klinických štúdiách bolo verifikované, že pacienti s farmakologickou liečbu DM majú o 40 % vyššie riziko vzniku DM ako pacienti bez DM [6]. Pacienti s FP majú zvýšené riziko CMP a 2-krát vyššiu kardiovaskulárnu mortalitu. Prierezové štúdie ukázali, že diabetes mellitus je častou komorbiditou pacientov s FP, výskyt FP je u viac ako 13 % u pacientov s DM. [2]. Viaceré multicentrické štúdie potvrdili, že vzájomná koexistencia DM a FP má za dôsledok vyššiu mortalitu v dôsledku KV-úmrtia, alebo cievnej mozgovej príhody alebo srdcového zlyhania. Nedávne metaanalýzy potvrdili, že predchádzajúca cievna mozgová príhoda (transient ischemic attack – TIA) a tromboembolizmus spolu s rizikovými faktormi (DM, vek, hypertenzia a štrukturálne ochorenie srdca) sú závažnými rizikovými faktormi CMP [2]. Najčastejší typ CMP, ktorá vznikne v dôsledku FP, je ischemická CMP (graf 1) [7].

Čas prežitia po ischemickej CMP je horší pri FP. V prvom roku po ischemickej CMP zomrú dve tretiny pacientov s FP v porovnaní s jednou tretinou pacientov bez FP. Ischemická CMP pri FP má významnú rekurenciu. Dôležitým faktom však je, že riziko CMP je pri asymptomatickej alebo paroxyzmálnej FP porovnateľné s rizikom pri permanentnej FP. Pacienti s DM majú zvýšené riziko CMP a tiež závažnejšie dôsledky CMP pri FP [8].

Detekcia fibrilácie predsiení

Základným diagnostickým problémom je stanovenie diagnózy FP, ktoré však nie je vždy jednoduché. FP je často prítomná bez symptómov, niekedy je spojená iba s minimálnou symptomatológiou, ktorá nie vždy musí korelovať s nástupom arytmie. Najčastejšie symptómy môžu byť: palpitácie, tachykardia, dýchavica, stenokardia, závrat, polyúria. [9]. Práve preto sa často FP po prvýkrát detekuje až ako závažné ochorenie – CMP, rozvoj srdcového zlyhania. Priemerné oneskorenie určenia diagnózy FP od objavenia sa príznakov sa odhaduje na 2,6 rokov. Pre diagnózu FP je potrebné jej dokumentovanie na 12-zvodovom EKG, čo však nie je vôbec jednoduché najmä pri paroxyzmálnej FP. S dĺžkou sledovania EKG stúpa pravdepodobnosť záchytu FP u pacientov po CMP (graf 2), preto majú pacienti realizované opakované záznamy EKG, 24-hod EKG-Holter, 7-dňový EKG-Holter, využívajú sa i externé rekordéry ale i implantovateľné EKG-záznamníky (obr).

I v podmienkach Slovenskej republiky je u pacientov po prekonaní kryptogénnej CMP/TIA indikovaná implantácia EKG-rekordéra, ktorá umožní monitorovanie pacienta po dobu minimálne 3 rokov. Podľa odporúčaní ESC pre manažment FP z roku 2016 je u pacientov po CMP, resp. TIA odporučené natočenie 12-zvodového EKG-záznamu a následne kontinuálne minimálne 72-hodinové monitorovanie EKG. V ambulantnej praxi je odporučený frekventný EKG-skríning FP u pacientov vo veku nad 65 rokov, systematický EKG-skríning u pacientov vo veku nad 75 rokov a tiež u pacientov s vysokým rizikom CMP [1]. Diagnostika FP u pacientov, ktorí majú implantovaný kardiostimulátor (KS), je v rukách arytmológa, ktorý vykonáva kontrolu KS. Pri kontrole KS vieme presne určiť, či pacient má FP, aký typ, a koľko percent času je vo FP – aký má tzv. „AF burden”. Je preto potrebné sledovať odporučenia arytmológa, ktorý vykonáva kontrolu KS.

Diabetes mellitus, fibrilácia predsiení a stratifikačná schéma CHA₂DS₂-VASc skóre

Po stanovení diagnózy FP je dôležitá stratifikácia pacienta podľa CHA₂DS₂-VASc skóre (tab. 1) [1].

Pravdepodobnosť CMP u pacientov s FP je možné stanoviť podľa rizika CHA₂DS₂-VASc skóre. Uvedené skóre sa ukázalo ako špecifické – pacienti s CHA₂DS₂-VASc skóre 0, majú skutočne nízke riziko vzniku ischemickej CMP – ročné riziko CMP je < 1 %. Medicína dôkazov indikuje antikoagulačnú liečbu u pacientov s DM v koexistencii s ďalšími rizikovými faktormi tromboembolizmu. Až 94,8 % pacientov je indikovaných na perorálnu antikoagulačnú liečbu. Antikoagulanciá sú nevyhnutné pre zníženie rizika CMP súvisiacej s FP. V súčasnosti platné odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti pre manažment FP jednoznačne odporúčajú antikoagulačnú liečbu (nonantagonisti vitamínu K, antagonisti vitamínu K) u pacientov s CHA₂DS₂-VASc skóre > 2 (muži), > 3 (ženy) (úroveň dôkazov IA). V prevencii CMP nie je odporučená antiagregačná liečba ani liečba nízkomolekulárnymi heparínmi [1].

Prevencia CMP u pacientov s FP a DM musí byť komplexná a musí zahrňovať jednak nefarmakologickú liečbu, úpravu životného štýlu, najmä redukciu telesnej hmotnosti, a jednak medikamentóznu liečbu s dôrazom na antihypertenzívnu liečbu, liečbu statínmi, liečbu DM a antikoagulačnú liečbu [2].

Antitrombotická liečba u pacientov s fibriláciou predsiení

Antikoagulanciá sú nevyhnutné pre zníženie rizika ischemickej CMP súvisiacej s FP. Ciele antikoagulačnej liečby pacientov s FP sú:

• prevencia ischemickej CMP
• minimalizovanie hemoragických CMP (minimalizovať riziko intrakraniálnej hemorágie)

Metaanalýza 16 klinických randomizovaných štúdií ukázala, že antikoagulačná liečba warfarínom je efektívna v primárnej i sekundárnej prevencii CMP – 62% redukcia relatívneho rizika (95% CI 48–72) [10]. Antikoagulačná liečba je indikovaná u všetkých pacientov s FP podľa odporúčaní ESC z roku 2016, pokiaľ nie je táto kontraindikovaná. Štandardne pri antikoagulačnej liečbe warfarínom je potrebné udržiavať hodnoty INR v rozmedzí 2,0–3,0, potrebné sú pravidelné kontroly INR s úpravou dávkovania warfarínu. Warfarín bol po niekoľko desaťročí základným pilierom antikoagulačnej liečby. Jeho klinické použitie je však limitované mnohými liekovými interakciami aj s interakciami s jedlom. Prítomnosť DM je jeden z klinických faktorov limitujúcich kvalitnú antikoagulačnú liečbu ako bolo výsledkom klinickej štúdie, ktorá hodnotila účinnosť antikoagulačnej liečby warfarínom podľa objektívneho parametra – čas v terapeutickom rozmedzí (TTR – time in therapeutic range) [11].

V antikoagulačnej liečbe sme boli svedkami inovácie – príchodu nových (per)orálnych antikoagulancií tzv. nonantagonistov vitamínu K (NOAK). NOAK poskytujú názorný príklad, ako boli inovácie aplikované do dizajnu lieku tak, aby sa vyhovelo potrebám špecifických populácií pacientov. Celkovo NOAK v porovnaní s antagonistami vitamínu K znamenajú lepšiu ochranu pre pacienta. NOAK dosiahli s porovnaní s antagonistami vitamínu K (VKA) 19% redukciu CMP/systémovej embólie, 51% redukciu hemoragických CMP, 52% redukciu intrakraniálnych krvácaní, 10% redukciu všetkých príčin úmrtí (tab. 3) [12]. Pacienti s DM boli dostatočne zastúpení v skúšanej kohorte pacientov, výsledky metaanalýz potvrdili konzistentnú účinnosť a bezpečnosť NOAK u pacientov s FP a DM. Súčasne NOAK umožňujú podstatne jednoduchší manažment pacienta napr. pri chirurgických výkonoch – elektívnych i urgentných. Až štvrtina antikoagulovaných pacientov v priebehu 2 rokov vyžaduje dočasné prerušenie antikoagulačnej liečby [13].

V tab. 2 sú zobrazené hlavné klinické charakteristiky pacientov a prevalencia DM v štúdiach s NOAK [8].

Od 1. 4. 2012 máme k dispozícii i v podmienkach Slovenskej republiky nové perorálne antikoagulancium – priamy inhibitor trombínu dabigatran. Dabigatran preukázal jasné benefity účinnosti v porovnaní s dobre kontrolovaným warfarínom v štúdií RE-LY: v dávke 150 mg 2× denne potvrdil vyššiu účinnosť- superiórnu ochranu pred ischemickou aj hemoragickou CMP vs warfarín. Štúdia RE-LY preukázala priaznivý profil dabigatranu je účinný a bezpečný v porovnaní s dobre kontrolovaným warfarinom v prevencii tromboembolických komplikácií u pacientov s FP [14, 15]. Porovnanie účinnosti dabigatranu a warfarinu u pacientov s DM: v analýze výsledkov subštúdie pacientov s DM v štúdii RELY warfarin bol menej účinný a bezpečný. Pacienti s DM liečení warfarinom mali vyšší výskyt KV-ochorení, horšiu kontrolu INR zvýšený výskyt nežiadúcich účinkov, najmä krvácania. Účinnosť dabigatranu bola potvrdená pre obidve skupiny skupinu pacientov- i pre pacientov s DM a bez DM. Pacienti s DM liečení dabigatranom mali vyššiu redukciu embolických príhod [16]. V súčasnosti máme k dispozícii v Slovenskej republike špecfické antidotum pre dabigatran- idarucizumab – čo predstavuje inováciu v antikoagulačnej starostlivosti. Idarucizumab navodí reverziu antikoagulačného efektu dabigatranu efektívne a rýchlo. Použitie špecifického antidota je indikované u pacientov so život ohrozujúcim krvácaním alebo nekontrolovaným krvácaním, alebo u pacientov podstupujúcich urgentnú operáciu/zákrok.

Následne na trh prišli ďalšie nové perorálne antikoagulanciá inhibítory faktora Xa rivaroxaban, apixaban, edoxaban. O účinnosti xabanov u pacientov s DM máme nasledovné dáta:

• rivaroxaban: subštúdia štúdie ROCKET AF- potvrdila podobnú účinnosť i podobný výskyt krvácaní u pacientov s DM a bez DM
• apixaban: štúdia ARISTOTLE v podskupine pacientov s DM potvrdila nesignifikantne nižší výskyt tromboembolických príhod u pacientov liečených apixabanom ako u pacientov liečených warfarinom (1,4 príhody u pacientov s apixabanom vs 1,9 príhod u pacientov liečených warfarinom)
• edoxaban: v štúdii ENGAGE-AF bol dokázaný signifikantný rozdiel v cieľovom ukazovateli – výskyt CMP a systémového embolizmu u pacientov liečených edoxabanom vo vyššej dávke, nízkej dávke a warfarinom [8].

Možno konštatovať, že v porovnaní s warfarinom sú NOAK relatívne účinné a bezpečné u pacientov aj s DM aj bez DM.

Pri indikovaní NOAK je potrebné dodržiavať indikačné obmedzenia NOAK platné v podmienkach Slovenskej republiky. V prípade, že je antikoagulačná liečba u pacienta s FP kontraindikovaná, možno zvážiť i intervenčné riešenie – katetrizačný endovazálny uzáver uška ľavej predsiene, výkony sa realizujú v jednotlivých kardiologických ústavoch (NÚSCH, SÚSCH, VÚSCH).

Záver

DM a FP majú spoločné mnohé rizikové faktory, z nich najčastejšie sú artériová hypertenzia, ateroskleróza a obezita. Manažment pacientov s FP vyžaduje tzv. integrovaný multiodborový prístup. Je potrebná vzájomná spolupráca nielen medzi lekárom a pacientom, ale i medzi ošetrujúcimi lekármi pacienta. Pri oboch diagnózach je potrebná predovšetkým včasná diagnostika a správny manažment pacienta, aby sa predišlo závažným komplikáciám, ktoré obe ochorenia spôsobujú.

Doručené do redakcie/ Received: 1. 9. 2017

Prijaté po recenzii/ Accepted: 19. 9. 2017

MUDr. Anna Vachulová, PhD. 

anna.vachulova@nusch.sk

www.nusch.sk