16 Diabetes mellitus a antiagregačná liečba

Diabetes mellitus je možné charakterizovať aj ako ochorenie s hyperkoagulačným stavom, s endoteliálnou dysfunkciou a s doštičkovou hyperreaktivitou (tab. 16.1).

16.1 Protidoštičková liečba u diabetika (primárna a sekundárna prevencia)

16.1.1 Kyselina acetylsalicylová (acidum acetylsalicylicum – ASA)

Čistý prínos ASA v primárnej prevenci u pacientov bez predošlých kardiovaskulárnych príhod je viac sporný ako u pacientov s anamnézou diabetu, tak aj u pacientov bez anamnézy diabetu. Dve nedávne randomizované kontrolné štúdie s aspirínom špecificky u diabetikov neukázali signifikantný pokles príhod, a tak vzrástli ďalšie otázky ohľadne účinnosti aspirínu pri primárnej prevencii u ľudí s DM.

Spolupracovníci štúdie ATT (The Anti-thrombotic Trialists) analyzovali 6 veľkých štúdií s ASA a nedávno publikovali metaanalýzy zamerané na pacientov v primárnej prevencii v bežnej populácii. Tieto štúdie spolu zahŕňali viac ako 95 000 účastníkov vrátane viac ako 4 000 diabetikov. Celkovo bolo zistené, že ASA znížila riziko vaskulárnych príhod o 12 % (RR 0,88; 95% CI 0,82–0,94 ). Najväčšie zníženie bolo dosiahnuté pri nefatálnom myokardiálnom infarkte s malým účinkom na počet úmrtí v dôsledku koronárnej choroby srdca (RR 0,95; 95% CI 0,78–1,15) alebo v dôsledku celkovej mortality. Existuje niekoľko vysvetlení rozdielneho pôsobenia ASA podľa pohlavia. ASA výrazne znižuje príhody koronárnej choroby srdca (KCHS) u mužov, ale nie u žien. Naopak ASA nemá žiadny účinok na výskyt mŕtvice u mužov, ale výrazne znižuje výskyt mŕtvice u žien. Rozdiely medzi pohlaviami v účinku aspirínu však neboli pozorované v štúdiách zameraných na sekundárnu prevenciu.V šiestich štúdiách spolupracovníci ATT zistili, že účinky aspirínu na závažné vaskulárne príhody boli podobné u pacientov s DM i bez diabetu: RR 0,88 (95% CI 0,67–1,15) a 0,87 (0,79–0,96), v tomto poradí. Na základe analýzy viacerých štúdií, relatívny rovnaký benefit ASA u chorých s DM a bez diabetu zdôrazňujú vo svojich záveroch aj odporúčania ACCP (American College of Clinical Pharmacy) z roku 2012.

Na základe aktuálne dostupných dôkazov sa zdá, že ASA má mierny účinok na ischemické vaskulárne príhody s absolútnym poklesom príhod závisiacich od základného rizika KVO. Hlavným nežiaducim účinkom sa zdá byť zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania. Nadmerné riziko môže byť vysoké až 1–5 na 1 000 osôb za rok v celosvetovom meradle. U dospelých s rizikom KVO väčším ako 1 % za rok bude počet predídených príhod KVO podobný alebo väčší ako počet vyvolaných epizód krvácania, hoci tieto komplikácie nemajú rovnaký efekt na dlhodobé zdravie.

V roku 2010 vyhlásenie ADA, AHA a ACCF (American College of Cardiology Foundation) aktualizovalo predošlé spoločné odporúčania pre primárnu prevenciu. Nízka dávka ASA (75–162 mg/deň) pre primárnu prevenciu je primeraná u dospelých pacientov s DM bez predchádzajúcej anamnézy vaskulárneho ochorenia, u ktorých je zvýšené riziko KVO (riziko počas 10 rokov nad 10 %) a nie je zvýšené riziko krvácania. Vo všeobecnosti sem spadá väčšina mužov nad 50 rokov alebo žien nad 60 rokov, ktorí majú jeden alebo viacero z nasledujúcich rizikových faktorov: fajčenie, hypertenzia, dyslipidémia, rodinná anamnéza predčasného KVO a albuminúria.

ASA však nie je viac odporúčaná u pacientov s nízkym rizikom KVO (ženy do 60 rokov a muži do 50 rokov bez závažných rizikových faktorov KVO, riziko KVO počas 10 rokov nižšie ako 5 %), vzhľadom na to, že nízky prínos je prevážený rizikami výrazného krvácania. Klinické závery možno použiť u pacientov so stredným rizikom (mladší pacienti s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi alebo starší pacienti bez rizikových faktorov; pacienti s KV-rizikom počas 10 rokov 5–10 %), pokiaľ nebude k dispozícii ďalší výskum. Nedávne kanadské odporúčania nenachádzajú tiež dôkazy pre rutinné podávanie ASA u diabetikov v rámci primárnej prevencie, odporúčajú ho však diabetikom starším ≥ 40 rokov, ak majú súčasne nejaký rizikový KV-faktor a nízke riziko krvácania. Použitie aspirínu u pacientov mladších ako 21 rokov je kontraindikované v dôsledku možného rizika Reyeovho syndrómu.

Priemerné denné dávky používané vo väčšine klinických štúdií s diabetikmi boli v rozsahu od 50 do 650 mg, ale najmä v rozsahu od 100 do 325 mg/deň. Všeobecne sa akceptujú nízke dávky ASA (75–100 mg/deň), napriek tomu, že veľkosť dávky a dávkovanie u diabetikov sa diskutujú. Funkcia trombocytov diabetických pacientov je zmenená, nie je však známe, aký prípadný dopad má toto zistenie na dávku ASA potrebnú na dosiahnutie kardioprotektívnych účinkov u pacientov s diabetom. Existuje veľa alternatívnych dráh na aktiváciu trombocytov, ktoré sú nezávislé od tromboxánu A2, a preto nie sú citlivé na účinky ASA. Samotné tieto pozorovania preto v súčasnosti nie sú dostatočné na to, aby sa empiricky odporučili vyššie dávky ASA u diabetikov, poprípade rozdelenie dávky ASA (2-krát/deň), i keď sa „aspirínová rezistencia“ zdá byť u diabetikov vyššia, keď sa meria rôznymi metódami ex vivo a in vitro (agrenometria trombocytov, stanovenie tromboxánu B2).

Bolo dokázané, že klopidogrel znižuje príhody KVO u diabetikov. Odporúča sa podporná liečba v prvom roku po akútnom koronárnom syndróme (pozri nižšie kap. 16.2) alebo alternatívna liečba u pacientov s intoleranciou ASA v rámci primárnej alebo sekundárnej prevencie. Celkovo môžeme konštatovať, že nie je úplná jednota v primárnej prevencii ASA u diabetikov a ako príklad uvedieme odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti pre prevenciu KV-ochorení, ktoré neodporúčajú protidoštičkovú liečbu aspirínom u diabetikov, ktorí nemajú klinické prejavvy aterosklerotického ochorenia a na druhej strane ostatné odporúčania ACCP 2012 nerobia rozdiel v primárnej prevencii (bez symptómov KV-ochorenia) medzi diabetikmi a nediabetikmi (na základe ich interpretácie viacerých metaanalýz a štúdií) a odporúčajú primárnu prevenciu ASA v dávke 75–100 mg/deň p.o. u osôb starších 50 rokov.

16.1.2 Odporúčania pre ASA

• uvážiť terapiu ASA (75–100 mg/deň) ako stratégiu primárnej prevencie u pacientov s DM1T alebo DM2T so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom (riziko počas 10 rokov > 10 %); spadá sem väčšina mužov > 50 rokov veku alebo žien > 60 rokov, ktorí majú najmenej jeden doplňujúci hlavný rizikový faktor (rodinná anamnéza KVO, hypertenzia, fajčenie, dyslipidémia alebo albuminúria)
• ASA by sa nemala odporúčať na prevenciu KVO u dospelých diabetikov s nízkym rizikom KVO (riziko vzniku KVO počas 10 rokov < 5 %), ako sú muži < 50 rokov a ženy < 60 rokov veku so žiadnym hlavným doplňujúcim rizikom KVO), kvôli možným nežiadúcim účinkom krvácania, ktoré by kompenzovali potenciálne výhody
• u pacientov v týchto vekových skupinách s viacerými rizikovými faktormi (napr. riziko počas 10 rokov 5–10 rokov) je potrebný klinický úsudok
• u pacientov s diabetom a anamnézou KV-ochorenia je indikovaná ASA (75–100 mg/deň) ako stratégia sekundárnej prevencie
• u pacientov s KVO a zaznamenanou alergiou alebo intoleranciou na ASA sa má použiť klopidogrel (75 mg/deň)
• kombinovanú terapiu ASA (75–100mg/deň) a klopidogrelu (75 mg/deň) je vhodné indikovať do jedného roka po akútnom koronárnom syndróme, pokiaľ nie sú kontraindikácie a pokiaľ chorí najmä nemôžu užívať prasugrel alebo tikagrelor (pozri nižšie)
• v problematike primárnej prevencie kardiovaskulárnych príhod u diabetikov ASA očakávame závery 3 prebiehajúcich štúdií (ACCEPT-D, ASCEND, JPPP)

16.2 Protidoštičková liečba diabetika s akútnym koronárnym syndrómom

Akútne koronárne syndrómy (AKS) s eleváciou segmentu ST (STEMI), bez perzistujúcej elevácie ST (NSTEMI) a nestabilná angina pectoris (NAP) v EKG-obraze sú pre život ohrozujúce klinické stavy, o to viac u pacientov s DM, u ktorých je všeobecne zvýšené riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia. DM môžeme taktiež charakterizovať ako ochorenie s hyperkoagulačným stavom, s endoteliálnou dysfunkciou a s doštičkovou hyperreaktivitou. Arteriálne tromboembolické príhody sú podstatne viac frekventované u pacientov s DM oproti chorým bez DM. AKS vyžadujú okrem správnej diagnostiky, stratifikácie rizika ischemických a krvácavých komplikácií aj rýchlu liečbu, najmä antitrombotickú (protidoštičkovú a antitrombínovú – antikoagulačnú) s vysokou účinnosťou a klinickou spoľahlivosťou. Hlavnými hráčmi vzniku AKS sú najmä poškodený endotel a aktivované krvné doštičky-trombocyty. Napriek doterajšej mono- alebo duálnej protidoštičkovej liečbe perzistujú trombotické príhody či už v skoršom alebo neskoršom horizonte. Inými slovami povedané, úmrtnosť, infarkt myokardu, trombóza v stente a opakované hospitalizácie pacientov s AKS ostávajú neuspokojivo znížené. Príčin môže by viac. V kontexte protidoštičkovej liečby tzv. interindividuálna variabilita inhibície doštičkovej reaktivity chorých, najmä klopidogrelu vedie najčastejšie (30–40 %) k pretrvávajúcej vysokej doštičkovej reaktivite. Vieme, že tienopyridín klopidogrel je proliek a variabilita produkcie jeho aktívneho metabolitu sa odvíja napr. od variability citlivosti trombocytu v rôznych klinických situáciách (STEMI, diabetici, obézni chorí, obličková nedostatočnosť), ďalej genetickej variability chorých (polymorfizmus cytochrómu P450 2C19), možných liekových interakcií, nedostatočného dávkovania, funkčnosti gastrointestinálnych esteráz a iných stavov. Pomalý nástup účinku klopidogrelu (2–4 hod pri prvej dávke 600 mg p.o.), jeho nekonzistentnosť v účinku a vyššie uvedené informácie si vynútili hľadanie nových protidoštičkových molekúl k liečbe AKS. Tieto všetky vyššie uvedené skutočnosti sú podstatne akcelerované u chorých s DM, u ktorých nielen primárna, ale aj sekundárna klasická monoterapia (ASA blokuje vznik tromboxanu A2) alebo duálna terapia (ASA + klopidogrel – blokuje P2Y12 receptor pre ADP) alebo prevencia je problematická s neuspokojivým znížením trombotických komplikácií.

16.2.1 Protidoštičkový manažment AKS u diabetika (tab. 16.2 a tab. 16.3)

Medicína dôkazov (EBM) podľa odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti pre AKS a tiež SKS a SUMMK: klopidogrel IC (STEMI), IA (NSTE), prasugrel IB, tikagrelor IB pre všetky AKS.

16.2.1.1 Klopidogrel

klopidogrel stále ostáva v liečebnom armamentáriu nielen stabilnej formy ischemickej choroby srdca liečenej angioplastikou s/bez stentu, ale aj v rámci AKS s jednoduchým pravidlom: všade tam, kde sa nemôžu z akýchkoľvek príčin podať nové protidoštičkové lieky prasugrel a tikagrelor, je indikovaný klopidogrel, pokiaľ nemá absolútnu kontraindikáciu; taktiež klopidogrel je indikovaný v dlhodobej liečbe pacienta s KVO, ak má chorý alergiu alebo intoleranciu k ASA

klopidogrel ostáva tiež štandardnou liečbou spolu s aspirínom pri fibrinolytickej reperfúznej liečbe STEMI a nateraz aj v situáciách, v ktorých je potrebná antikoagulačná liečba warfarínom, dabigatranom alebo rivaroxabanom

16.2.1.2 Prasugrel

Jeho implementácia do klinickej praxe sa odvíja od zásadnej klinickej štúdie TRITON-TIMI-38 (Trial to asess Improvement of Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) s viac ako 13 000 pacientmi s AKS-STEMI, NSTEMI, NAP liečených PKI, u ktorých sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť prasugrelu oproti klopidogrelu. Prasugrel aj klopidogrel sa podával spolu s ASA. Hlavný (primárny) klinicky kombinovaný sledovaný cieľ (endpoint) bol v obidvoch liečebných skupinách: kardiovaskulárna mortalita + nefatálny infarkt myokardu + nefatálna cievna mozgová príhoda (stroke). Tento primárny endpoint bol signifikantne redukovaný o 18 % v prasugrelovom liečebnom ramene (prasugrel vs klopidogrel: 9,9 % vs 12,1 %; p < 0,001). Tento benefit bol už zachytený po 3 dňoch liečby a pretrvával počas celej štúdie (15 mesiacov). Navyše sa významne znížila (o 50 %) frekvencia život ohrozujúcej situácie, ktorou je definitívna trombóza v stente (prasugrel vs klopidogrel: 0,88 % vs 2,03 %; p < 0,001).

Zhrnutie:

• Prasugrel je nový tienopyridín, ktorý sa ireverzibilne tak ako klopidogrel viaže na receptor P2Y12, a tak inhibuje ADP sprostredkovanú agregáciu trombocytov.
• Prasugrel je tiež proliek, avšak k tvorbe jeho aktívneho metabolitu je potrebná iba jedna metabolická cesta (klopidogrel potrebuje dve metabolické cesty).
• Prasugrel má konzistentný protidoštičkový efekt s veľmi rýchlym nástupom účinku 30–45 min po prvej nasycovacej dávke 60 mg p.o. Udržiavacia dávka je 10 mg tbl/deň p.o.
• Súhrne môžeme povedať, že prasugrel je indikovaný a je liekom prvej voľby u diabetikov s AKS (STEMI, NSTE) liečených perkutánnou koronárnou intervenciou (PKI) s implantáciou stentu, ktorí nie sú predliečení klopido­grelom.
• Prasugrel nie je indikovaný v rámci konzervatívneho manažmentu nediabetika a diabetika s AKS (sklamanie účinnosti prasugrelu oproti klopidogrelu u konzervatívne liečených chorých s AKS (štúdia TRILOGY-ACS).
• Prasugrel + ASA sa užíva 12 mesiacov po PKI so stentom pre AKS, pokiaľ nie sú kontraindikácie.
• Prasugrel je potrebné vysadiť pred chirurgickým zákrokom aspoň 7 dní
• Vzhľadom na závažné a život ohrozujúce komplikácie je prasugrel kontraindikovaný u pacientov s vekom ≥ 75 rokov, u pacientov s anamnézou ischemickej alebo krvácavej cievnej mozgovej príhody alebo tranzitórneho ischemického ataku (TIA).
• Je potrebné prísne zvážiť prínos a riziko prasugrelovej liečby u chorých s váhou < 60 kg , o to viac, ak sa jedná o ženy; u chorých s AKS a s vekom > 75 rokov a s váhou < 60 kg sa nedosiahol čistý klinický benefit liečbou prasugrelom; v tomto ale aj v iných prípadoch je prínosom tiež nový protidoštičkový liek – tika­grelor (pozri nižšie).
• Protidoštičková liečba AKS prasugrelom má ešte významnejší prínos u diabetikov (primárny endpoint zníženie o 28 %) vs nediabetici (zníženie o 13 %), a to bez významného zvýšenia krvácavých komplikácií (2,6 % vs 2,5 %; p = 0,81), najmä u chorých so STEMI – liečených primárnou PKI, u NSTEMI liečených PKI so stentom.

16.2.1.3 Tikagrelor

Účinnosť a bezpečnosť tikagreloru u pacientov s AKS boli zhodnotené v štúdii PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcome).Táto multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená štúdia sledovala zníženie závažných kardiovaskulárnych príhod (úmrtie/infarkt myokardu/cievna mozgová príhoda) u pacientov s AKS rovnomerne rozdelených k liečbe klopidogrel + ASA vs tikagrelor + ASA (predliečenie klopidogrelom bolo u všetkých chorých s AKS povolené). Výsledky poukázali na významnú superioritu tikagreloru + ASA oproti klopidogrel + ASA u hospitalizovaných pacientov s AKS (STEMI, NSTEMI, NAP) – signifikantné zníženie o 16 % závažných atero­trombotických kardiovaskulárnych príhod. Primárny kom­binovaný sledovaný ukazovateľ (primárny endpoint) kardiovaskulárna mortalita + nefatálny infarkt myokardu + nefatálna cievna mozgová príhoda (stroke) bol signifikantne znížený v tikagrelorovom liečebnom ramene vs klopidogrelovom (9,8 % vs 11,7 %; p < 0,001). Tento výsledok sa dosiahol rýchlo v krátkom čase a udržal sa počas 12 mesiacov trvania štúdie PLATO. Čo je pozoruhodné a neočakávané, je taktiež významné zníženie celkovej úmrtnosti zo všetkých príčin (o 22 %; p = 0,0003), okrem jednotlivo zhodnoteného významného zníženia kardiovaskulárnej mortality (4 % vs 5,1 %; p = 0,001), infarktu myokardu (5,8 % vs 6,9 %; p = 0,05) a trombóz (o 33 %) v implantovanom stente v koronárnom riečisku v tikagrelorovom ramene chorých s AKS liečených konzervatívne alebo invazívne. Okrem celkového súboru aj všetky zhodnocované podskupiny chorých (diabetici, obličková nedostatočnosť, STEMI, TIA, vek a iné) profitovali z liečby tikagrelorom a bez zvýšenia veľkého krvácania.

Zhrnutie:

• Tikagrelor na rozdiel od prasugrelu reverzibilne inhibuje P2Y12 receptor, zjednodušene povedané reverzibilne potláča aktiváciu a agregáciu trombocytov.
• Má krátky eliminačný polčas, preto po nasycovacej per­orálnej dávke 180 mg ho treba dávkovať 2-krát 90mg tbl. Táto reverzibilita je hypoteticky atraktívna pri nutnosti skorého vysadenia protidoštičkovej liečby (chirurgia, závažné krvácanie). Lepšie je však vysadiť tikagrelor 5 dní pred operáciou, v extrémnych situáciách asi stačí 48–72 hod.
• Tikagrelor nepatrí do skupiny tienopyridínov ako (tiklopidín, klopidogrel a nový liek prasugrel), ale do novej chemickej triedy antiagregačných molekúl tzv. cyklo-pentyl-triazolo-pyrimidin. Tento poznatok je dôležitý pre každodennú prax, nakoľko tikagrelor môžu užívať chorí, ktorí majú alergiu na hociktorý tienopyridín (klopidogrel, tiklopidin, prasugrel).
• Tikagrelor má rýchly nástup účinku (60 min pri prvej dávke 180 mg) oproti klopidogrelu (2–4 hod pri prvej dávke 600 mg), má dobrý bezpečnostný profil a významne znižuje nielen kardiovaskulárnu mortalitu, ale aj celkovú mortalitu.
• Tikagrelor je liekom voľby u chorých s DM alebo bez DM, najmä u chorých s konzervatívnym manažmentom AKS a tiež v rámci PKI AKS, u ktorej je prasugrel kontraindikovaný (diabetes ani hyperglykémia nemajú dopad na konzistentný pozitívny liečebný vplyv tika­greloru).
• Tikagrelor je liekom voľby u všetkých chorých s obličkovou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu ≤ 60 ml/min).
• Tikagrelor môže byť liekom voľby u pacientov s DM a s obličkovou nedostatočnosťou.
• Na rozdiel od prasugrelu je ho možné podávať (s určitou opatrnosťou) aj u chorých s AKS a s anamnézou ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo TIA. Tak ako u prasugrelu absolútnou kontraindikáciou pre tika­grelor je krvácanie do CNS v anamnéze.

Jeho ďalšími nežiadúcimi účinkami sú:

dýchavica, ktorá často ustupuje bez potreby vysadenia liečby (ak neustúpi (< 1 % pacientov), tak je potrebné liečbu tikagrelorom vysadiť a nahradiť inou), dýchavica nespôsobuje zhoršenie srdcových a pľúcnych funkcií; je potrebná opatrnosť v indikácií tikagreloru u chorých s astmou, resp. chronickou obštrukčnou bronchopulmonálnou chorobou v liečbe

bradykardia (nevýznamna oproti klopidogrelu), asym­ptomatické komorové pauzy > 3 sekundy (častejčie pre tikagrelor vs klopidogrel: 5,8 % vs 3,6 %; p = 0,01) v prvé dni podávania tikagreloru najmä u chorých s chronickým srdcovým zlyhávaním, avšak bez závažných klinických dôsledkov vrátane synkopy alebo potreby zavedenia kardiostimulátora, alebo špecifickej farmakoterapie

zvýšenie kyseliny močovej, a preto nepodávať tika­grelor u pacientov s dnavou nefropatiou, resp. zvážiť jeho podávanie u chorých s hyperurikémiou alebo s dnavou artritídou v liečbe

nepodávať súbežne tikagrelor a silné inhibítory CYP3A4 (ketokonazol, diltiazem, klaritromycín, ritonavir a iné), nakoľko sa podstatne zvyšuje hladina tikagreloru (zvyšovať hladinu môže aj verapamil, cyklosporín) a opačne nepodávať tiež silné induktory CYP3A4 (rifampicín, dexametazón, karbamazepín a iné), nakoľko sa znižuje účinná hladina tika­greloru, neodporúča sa ani súbežné podávanie so simvastatínom, najmä s vyšším dávkovaním

pri súbežnom podávaní digoxínu je potrebné sledovať plazmatické hladiny digoxínu (tikagrelor zvyšuje plazmatické hladiny digoxínu)

Oproti klopidogrelu nie je interakcia tikagreloru s inhibítormi protónovej pumpy včítane omeprazolu.

16.3 Záver

Záverom je vhodné zdôrazniť, že okrem liečby rizikových faktorov je u diabetika rozhodujúca optimálna kontrola hyperglykémie, ktorá je zodpovedná napr. za glykáciu proteínov včítane proteínov doštičkových membrán. Protidoštičková liečba je len snahou o pribrzdenie a tlmenie vysokej doštičkovej hyperreaktivity diabetického pacienta.