Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie – osudová príťažlivosť

Souhrn

Obavy týkajúce sa kardiovaskulárnych ochorení pri diabetes mellitus 2 typu (DM2T) sa tradične zameriavajú na aterosklerotické vaskulo-okluzívne príhody, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica a ischemická choroba končatín. Avšak jednou z najčastejších, najbežnejších a najzávažnejších kardiovaskulárnych porúch u pacientov s cukrovkou je zlyhávanie srdca (SZ). Pacienti s diabetom majú viac ako 3-násobne zvýšené riziko vzniku SZ, pričom podstatne vyššie riziko (až 5-násobné) je u žien diabetičiek . Po klinickej manifestácii SZ u pacienta s diabetom je jeho prognóza dramaticky horšia ako diabetika bez SZ. Niektoré prieskumy dokumentujú, že u diabetikov starších ako 65 rokov je jednoročná mortalita po manifestácii SZ takmer 9-násobne vyššia ako u porovnateľných subjektov bez diabetu. Úlohu pri vzniku SZ zohráva často prítomná artériová hypertenzia, koronárna choroba a metabolické poruchy vyplývajúce zo samotného diabetu. Môžeme tak vo všeobecnej rovine hovoriť o poškodení srdca diabetom. K farmakologickej liečbe diabetikov so SZ sa pristupuje dnes rovnako ako u nediabetikov. Dôsledná kontrola glykémie a ostatných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení znižuje riziko vzniku SZ u diabetikov. U chorých s DM2T, ktorí majú rozvinutý syndróm SZ, už stratégia prísnej kontroly diabetu neprináša zníženie rizika úmrtia či iných kardiovaskulárnych príhod. U pacientov s DM2T a rizikom vzniku SZ (pacienti s hypertenziou alebo prekonaným infarktom myokardu liečba) liečba SGLT2-inhibítormi znižuje riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, vzniku a hospitalizácií pre SZ. Väčšina ostatných antidiabetík má na SZ negatívny dopad. Výber antidiabetík u týchto pacientov by mal zodpovedať aktuálnej medicíne dôkazov a obmedziť sa na postupy s dokázaným prínosom na prežívanie a kardiovaskulárne riziká.

Klíčová slova:

srdcové zlyhávanie

Úvod

Diabetes mellitus je ochorenie, ktoré významne zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárnych príhod. Vzhľadom početnosť kardiovaskulárnych (KV) komplikácií u diabetikov a ich zásadný dopad na morbiditu a mortalitu tejto populácie chorých, sa diabetes niekedy dokonca považuje za kardiovaskulárne ochorenie. Diabetes mellitus 2 typu (DM2T) zvyšuje riziko vzniku chronických aj akútnych foriem ischemickej choroby srdca, ochorení periférnych tepien, ischemických cievnych mozgových príhod, fibrilácie predsiení a srdcového zlyhávania.

Obavy týkajúce sa kardiovaskulárnych ochorení pri DM2T sa tradične zameriavajú na aterosklerotické vaskulo-okluzívne príhody, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica a ischemická choroba končatín. Avšak jednou z najčastejších, najbežnejších a najzávažnejších kardiovaskulárnych porúch u pacientov s cukrovkou je zlyhávanie srdca (SZ) [1]. Diabetes a SZ majú množstvo styčných bodov na úrovni epidemiológie aj patofyziológie. Spojenie diabetu a SZ má dopad na vývoj a závažnosť oboch ochorení a je veľkou výzvou na optimalizáciu a individualizáciu liečby. Liečebné postupy treba voliť tak, aby zohľadnili špecifické okolnosti diabetika so srdcovým zlyhávaním.

Cieľom tohto článku je podať prehľadnú informáciu o vzťahu DM2T a SZ najmä s ohľadom na špecifiká liečby pacientov, ktorí majú obidve ochorenia.

Epidemiológia

Prevalencia DM2T v bežnej populácii stále narastá a predpokladá sa, že tento vývoj súvisí predovšetkým s narastaním výskytu obezity. Aktuálne sa prevalencia DM2T odhaduje celosvetovo na 8,8 % v populácii 20–79-ročných, vo vekovej skupine 60–79-ročných ľudí v krajinách so stredným príjmom je okolo 20 % [2]. Súčasné údaje naznačujú stabilnú celkovú prevalenciu SZ 11,8 % (rozsah 4,7–13,3 %) vo všeobecnej populácii. Prevalencia srdcového zlyhania u pacientov s DM2T je > 10 %. V populácii pacientov s DM2T vo veku < 75 rokov bol 3-násobne vyšší výskyt SZ v porovnaní s pacientmi bez DM2T [1]. Prevalencia diabetu u chorých so SZ je podstatne vyššia, čo tiež naznačuje prítomnosť etiologického prepojenia medzi DM2T a SZ. V nedávno publikovanej analýze prítomnosti DM2T u pacientov so SZ a redukovanou ejekčnou frakciou ľavej komory (EFĽK) zaradených do klinického skúšania/štúdie PARADIGM-HF sa zistilo, že z 8 274 pacientov malo 35 % diagnostikovaný DM2T, u 13 % novo dia­gnostikovaný DM2T a 25 % malo „prediabetes“ [3].

Pacienti s diabetom majú viac ako 3-násobne zvýšené riziko vzniku SZ, pričom podstatne vyššie riziko (až 5-násobné) je u žien diabetičiek [4]. Ukazuje sa, že diabetes samotný zodpovedá za 6 % prípadov SZ u mužov, ale až za 12 % prípadov SZ u žien [5]. Riziko vzniku SZ, sa zvyšuje s hladinou glykovaného hemoglobínom (HbA_1c) v sére [6]. Znamená to, že snaha o čo najlepšiu kontrolu diabetu môže prispieť k zníženiu rizika vzniku SZ pri DM2T. Na druhej strane, ak už dôjde ku klinickej manifestácii SZ, prísna kontrola diabetu nezlepšuje prežívanie a riziko KV-udalostí, naopak riziko týchto príhod pri snahe o optimálnu kontrolu glykémie môže byť vyššie.

Asi najdôležitejším faktom, ktorý odráža malígny vzťah SZ a diabetu je to, že po klinickej manifestácii SZ u pacienta s diabetom je jeho prognóza dramaticky horšia ako diabetika bez SZ. Niektoré prieskumy dokumentujú, že u diabetikov starších ako 65 rokov je 1-ročná mortalita po manifestácii SZ takmer 9-násobne vyššia ako u porovnateľných subjektov bez diabetu [7].

Patofyziológia srdcového zlyhávania pri diabete

Zvýšené riziko vzniku a progresie SZ u diabetikov má viac príčin. Podiel jednotlivých príčin je u každého diabetika individuálny. Úlohu pri vzniku SZ zohráva často prítomná artériová hypertenzia, koronárna choroba a meta­bolické zmeny a poruchy vyplývajúce zo samotného diabetu. Môžeme tak vo všeobecnej rovine hovoriť o poškodení srdca diabetom (schéma 1).

Tradičné rizikové faktory pre vznik koronárnej choroby, ako je hypertenzia, dyslipidémia alebo obezita, sa u pacientov s diabetom alebo porušenou glukózovou toleranciou kumulujú. Významnú úlohu v aterogenéze však zohráva aj samotná hyperglykémia, ktorá priamo iniciuje aterosklerózu, podporuje jej progresiu, ale i jej nestabilitu, t.j. fragilitu a nestabilitu aterosklerotických plakov. Následkom je potom vyššie riziko vznik akútnych koronárnych a KV-príhod u diabetikov [8]. Vysoká prevalencia a incidencia SZ u diabetikov však nie je vysvetliteľná len vyšším rizikom vzniku koronárnej choroby a jej dôsledkov. V roku 2013 uznávané odborné spoločnosti definovali diabetickú kardiomyopatiu ako klinický stav komorovej dysfunkcie, ku ktorej dochádza pri absencii koronárnej aterosklerózy a hypertenzie pacientov s DM2T [9]. V počiatočných štádiách má diabetická kardiomyopatia skryté subklinické obdobie charakterizované prítomnosťou štrukturálnych a funkčných abnormalít myokardu (hypertrofia ľavej komory, porucha jej relaxácie, abnormality celulárnej signalizácie), bez prítomnosti symptómov SZ. Tieto patofyziologické zmeny vedú k srdcovej fibróze a zvýšenej tuhosti myokardu. Rozvíja sa subklinická diastolická dysfunkcia podieľajúca sa na vzniku srdcového zlyhávania s normálnou ejekčnou frakciou a eventuálne neskôr dochádza ku vzniku systolickej dysfunkcie a SZ so zníženou ejekčnou frakciou. Kedykoľvek môže do priebehu tohto vývoja diabetickej dysfunkcie myokardu zasiahnuť nekontrolovaná hypertenzia , akútna či chronická koronárna insuficiencia alebo fibrilácia predsiení, ktoré sa môžu stať vedúcimi príčinami manifestného SZ [9].

Pri vzniku diabetickej kardiomyopatie majú rozhodujúcu úlohu 3 činitelia, a to hyperglykémia, zvýšené sérové mastné kyseliny a hyperinzulinémia. Hyperglykémia prispieva k nadmernej tvorbe reaktívnych kyslíkových radikálov (super­oxid, peroxynitrát a iné). Tieto reagujú s bunkovými proteínmi a nukleovými kyselinami, a spôsobujú narušenie myocytovej kontrakcie a relaxácie, mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie. Vzniká tak porucha tvorby aj akumulácie energie v myocyte. Zvyšuje sa frekvencia poškodení deoxyribonukleovej kyseliny v myocytoch a s ňou súvisiacej apoptózy. Hyperglykémiou pod­porovaná glykácia proteínov a tvorba AGEs ďalej poškodzujú myokard a podporujú ďalšiu produkciu voľných kyslíkových radikálov. V interstíciu myokardu zvyšujú priečne spojenia kolagénových vlákien, ktoré ďalej potom zhoršuje kontraktilitu a relaxáciu. Nárast „tuhosti kolagénu“ a spôsobuje súčasne väčšiu rezistenciu kolagénu voči matrixovým metaloproteiná­zam, čo ďalej významne podieľa na diastolickej dysfunkcii [9,10]. U diabetikov je vysoká aktivácia viacerých neurohormonálnych systémov, hlavne však RAAS (renín-angiotenzín-aldosterónový systém) a SNS (sympatický nervový systém). Dôsledkom je nepriaznivé ovplyvnenie funkciu srdca; jednak jej myofilamentov (fosforyláciou troponínu I a T, ďalších regulačných proteínov a tiež bielkoviny titínu), čo negatívne tiež ovplyvňuje kontraktilitu aj relaxáciu.

Zvýšené koncentrácie neesterifikovaných mastných kyselín u diabetikov a ich zvýšená oxidácia zhoršujú inzulínovú rezistenciu. V kardiomyocytoch dochádza k akumulácii toxických produktov mastných kyselín v cytoplazme, nakoľko je prekročená oxidačná kapacita mitochondrií. Lipotoxicita tiež zhoršuje kontraktilitu myokardu a má aj pro-apoptotické a pro-zápalové účinky, čím ďalej prehlbuje dysfunkciu myokardu [10]. Inzulín pôsobí ako rastový faktor a hyperinzulinémia pri DM2T prispieva k hypertrofii myokardu, ktorá vzniká nezávisle od hypertenzie. Experimentálne modely diabetu preukázali poruchy v presune kalcia v myocyte pri relaxácii a kontrakcii. Tieto sa zúčastňujú na porušenej funkcii srdca redukciou dostupnosti kalciových iónov pre aktiváciu myofilamentov, ale tiež spomalením odstraňovania týchto iónov vo fáze neskorej systoly, čo porušuje diastolickú relaxáciu. Epikardiálne biopsie od pacientov realizované v čase operácie srdca preukázali, že u diabetikov je prítomná redukcia „sily kontrakcie so vzostupom frekvencie kontrakcií“, čo tiež súvisí s „kalciovým obehom“ v myocytoch [11].

Diagnostika diabetickej kardiomyopatie

Diagnostika diabetickej kardiomyopatie je ťažká. Opiera sa predovšetkým o vylúčenie iných možných príčin SZ pri diabete, teda predovšetkým koronárnej choroby, arté­riovej hypertenzie a u niektorých pacientov poruchy chlopní, primárnych kardiomyopatií či porúch rytmu, najmä fibrilácia. Toto môže by v klinickej praxi veľmi náročné až nemožné a prakticky aj zbytočné pretože identifikácia diabetickej kardiomyopatie (asymptomatickej či symptomatickej) nemá v súčasnosti jasné terapeutické konzekvencie [11]. Pre individualizáciu liečby diabetika je rozhodujúca prítomnosť rizikových faktorov koronárnej choroby alebo syndrómu srdcového zlyhávania. Sofistikované echokardiografické vyšetrenie (vrátane použitia tkanivovej dopplerovskej echokardiografie a analýza globálneho longitudinálneho strainu) u pacientov s dôsledne vylúčenou koronárnou chorobou, ischémiou a hypertrofiou myokardu môže nájsť znaky dysfunkcie ľavej komory u > 50 % pacientov pričom diastolická dysfunkcia je typická pre ženy a systolická pre mužov [12].

Manažment srdcového zlyhávania u diabetikov

K farmakologickej liečbe diabetikov so SZ sa pristupuje dnes rovnako ako u nediabetikov. Zásady liečby chronického SZ so zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory sú podrobne opísané v Odporúčaniach ESC pre dia­gnostiku a liečbu srdcového zlyhávania z roku 2016 [13]. Základný rozhodovací rámec je zobrazený na schéme 2. Konzervatívna nefarmakologická liečba sa sústreďuje na diétu, kontrolu príjmu tekutín, režimové opatrenia vrátane fyzického tréningu a dôslednú edukáciu pacientov a príbuzných či opatrovateľov.

Inhibítory renín-angiotenzínového systému sú základným kameňom pri liečbe oboch porúch (DM2T a SZ). Zabraňujú vzniku SZ aj progresii nefropatie u pacientov s diabetom. Znižujú riziko kardiovaskulárnej smrti a hospitalizácie. Diabetes nemá vplyv na veľkosť relatívneho prínosu ACE-inhibítorov u pacientov so SZ, ale pacienti s diabetom majú väčší absolútny úžitok z podávania ACE-inhibítorov.

U pacientov so SZ spironolaktón/eplerenón aj sakubitril /valsartan znižujú mortalitu o ďalších 20–30 %. Dôležité je, že v štúdii s eplerenónom pri miernom SZ mali pacienti s diabetom a/alebo obezitou väčší prínos v zmysle redukcie morbidity a mortality ako pacienti bez poruchy tolerancie glukózy [14]. Zdá sa tiež, že pacienti so SZ a DM majú rovnaký prínos z liečby sakubitril/valsartanom, pri znížených rizikách z terapie. Ak pacient dostával v štúdii sakubitril/valsartan namiesto enalaprilu, pacienti s diabetom mali menšiu pravdepodobnosť hypotenzie než tí bez DM. Pacienti s DM mali tiež väčší prínos z inhibície neprilyzínu pre zachovanie funkcie obličiek [15]. Jedným z vysvetlení je, že aldosterón aj neprilysín majú podiel na inzulínovej rezistencii, ako aj na mikrovaskulárnych komplikáciách diabetu [14].

Najúčinnejšie lieky v liečbe SZ sú beta-adrenergné blokátory. V minulosti boli obavy z používania tejto triedy liekov u pacientov s DM kvôli obavám, že zvyšujú riziko a maskujú príznaky hypoglykémie. S nástupom novších antidiabetík sa znížilo riziko hypoglykémie. Ešte dôležitejšie je, že štúdie ukázali, že u pacientov s DM a SZ použitím betablokátorov sa znižuje morbidita a mortalita rovnako, ak nie viac ako u chorých bez DM. Významný efekt majú aj nízke dávky betablokátorov [16].

V prípade SZ so zachovalou EF (u tzv. „diastolického“ SZ) je dnes liečba stále nejasná. Sústreďuje sa na kontrolu rizikových faktorov, dôraznú liečbu komorbidít (hypertenzia, fibrilácia predsiení, dyslipidémia, anémia, obštrukčná choroba pľúc a pod). Podávajú sa diuretiká pre kontrolu symptómov a digoxín pri fibrilácii predsiení. U pacientov so SZ so zachovanou EF je jediným liekom s oporou dôkazov spironolaktón. Pretože mnohí z týchto pacientov sú obézni, dá sa aplikovať zistenie, že spironolaktón znižuje morbiditu a mortalitu u obéznych pacientov so ZS a zachovanou EF ľavej komory [17].

Manažment diabetu u srdcového zlyhávania

V oblasti manažmentu diabetu u pacientov so SZ sa otvárajú dva problémy alebo otázky. Prvým je problém či u diabetikov so SZ voliť stratégiu „prísnej“ kontroly glyk­émie alebo bežnej či menej striktnej kontroly. Problém „prísnej“ či tzv. „voľnej“ kontroly glykémie sa rieši i klinickej už dlhú dobu a venovali sa mu viaceré klinické štúdie. V ramenách prísnej kontroly glykémie sa zistilo zlepšenie parametrov mikrovaskulárnych komplikácií, ale na druhej strane to neovplyvnilo makrovaskulárne komplikácie (infarkt myokardu, cievne mozgové príhody) diabetu. Dokonca v ramene prísnej kontroly glykémie bola významne vyššia mortalita. Nedošlo tiež k redukcii incidencie SZ [18]. V súčasnosti prevládajú názory, že postačuje menej prísna, či voľná kontrola glykémie.

Druhou zásadnou otázkou je voľba antidiabetík tak, aby nezvyšovali riziko vzniku SZ u diabetikov a aby u chorých s už diagnostikovaným SZ nezhoršovali jeho symptómy a prognózu. Vzťah medzi závažnosťou DM2T v zmysle dlhodobo nedostatočne kontrolovanej hyperglykémie a rizikom vzniku SZ je zrejmý. Ako už bolo spomínané pacienti s nedostatočne kontrolovaným diabetom majú väčšie riziko SZ. Táto asociácia však nemusí byť pri DM2T podmienená primárne hyperglykémiou, ale môže byť vysvetlená nežiaducimi účinkami hyper­inzulinémie a inzulínovou rezistenciou. Nie všetky liečebné postupy, ktoré akýmkoľvek mechanizmom znižujú glykémiu, majú priaznivý vplyv na riziko SZ [18]. Naopak mnohé antidiabetiká, napriek tomu, že zlepšujú glykemickú kontrolu zvyšujú riziko vzniku a zhoršenia SZ. Klasickým príkladom sú tiazolidíndióny, ktoré kontrolovaných klinických štúdiách zvýšili riziko vzniku alebo zhoršenia SZ. Sú preto u pacientov so SZ kontraindikované a u chorých s rizikom SZ sa neodporúčajú.

S istou dávkou zjednodušenia možno povedať, že liečebné postupy, ktoré zvyšujú hladinu inzulínu, sú sprevádzané zvýšeným rizikom SZ. Dopad inhibítorov di­peptidyl peptidázy 4 na riziko SZ nie je jasný, avšak saxa­gliptín a alogliptín sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku srdcového zlyhania [19]. Pokiaľ ide o sekretagógy na báze inkretínu – liraglutid zvyšoval klinickú nestabilitu pacientov so súčasným SZ [20]. Existujú tiež správy, že riziko vzniku SZ pri použití sulfonylurey môže byť porovnateľné s tiazolidíndiónmi [21].

Vplyv liečby inzulínom na priebeh SZ a remodeláciu ľavej komory je kontroverzný, nakoľko protizápalový vplyv inzulínu a jeho priaznivý vplyv na energetický metabolizmus myocytu by mohli byť prospešné, ale naopak hyper­inzulinémia prispieva k hypertrofii komôr. Niektoré pozorovania preukázali, že diabetici liečení inzulínom majú častejší výskyt SZ ako diabetici bez tejto liečby, a u osôb s pokročilým SZ bol inzulín asociovaný s nárastom mortality [22]. Ide však o správy z observačných štúdií, v ktorých je skreslenie spôsobené tým, že diabetici, čo užívajú inzulín, majú ťažšie formy SZ ako diabetici, ktorí inzulín neužívajú. V každom prípade sa však nezdá, že by liečba inzulínom mala u diabetikov so SZ priaznivý dopad na mortalitu [2].

Zaujímavé je, že iba 2 triedy liekov, ktoré zmierňujú hyperinzulinémiu (metformín a inhibítory SGLT2 ) sú tiež jedinými dvoma triedami antidiabetických liekov, ktoré zrejme znižujú riziko SZ a jeho nepriaznivé následky [24,25]. Prínos SGLT2-inhibítorov na zníženie rizika kardio­vaskulárnych príhod, hospitalizácií aj úmrtia na SZ bol dokázaný už vo viacerých klinických randomizovaných skúškach a podľa správ z registrov je viditeľný aj v širokej klinickej praxi [26,27]. Mechanizmus tohto efektu nie je úplne objasnený. Podrobnejšie informácie k týmto otázkam sú iných príspevkoch tohto čísla časopisu Forum diabetologicum.

Závery pre klinickú prax

Výskyt SZ aj DM2T stále narastá a tento trend sa bude udržiavať aj ďalšie desaťročie. Diabetes pokladáme dnes nielen za rizikový faktor vzniku SZ, ale za významný primárny etiopatogenetický faktor pri vzniku dysfunkcie myokardu a následne vzniku a progresie klinického syndrómu SZ. Vzhľadom na tieto vzťahy jednou z najväčších výziev v manažmente pacientov s DM2T môže byť včasné odhalenie pacientov s asymptomatickou dysfunkciou ľavej komory a oligosymptomatickým srdcovým zlyhávaním [28].

Dôsledná kontrola glykémie a ostatných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení znižuje riziko vzniku SZ u diabetikov. U chorých s DM2T, ktorí majú rozvinutý syndróm SZ, už stratégia prísnej kontroly diabetu neprináša zníženie rizika úmrtia či iných kardiovaskulárnych príhod. U pacientov s DM2T a rizikom vzniku SZ (pacienti s hypertenziou a/alebo prekonaným infarktom myokardu liečba) liečba SGLT 2 inhibítormi znižuje riziko úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, vzniku SZ a hospitalizácií pre SZ. Väčšina ostatných antidiabetík má na SZ negatívny dopad. Výber antidiabetík u týchto pacientov by mal zodpovedať aktuálnej medicíne dôkazov a obmedziť sa na postupy s dokázaným prínosom na prežívanie a kardiovaskulárne riziká. Zohľadnením týchto faktov pri preskripcii antidiabetík pacientom s vysokým rizikom KV-príhod sa dá účinne predísť vzniku SZ. Dôležité je tiež, že tieto rozhodnutia majú okamžitý účinok a zmeny rizika sa zaznamenajú v priebehu prvých mesiacov od zmien liečby. Tento bezprostredný efekt v poklese rizika vzniku SZ je v protiklade s rokmi terapie potrebnými na to, aby sa dosiahol prínos antidiabetických liekov na vaskulárne komplikácie.

doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc.

eva.goncalvesova@nusch.sk

www.nusch.sk

Doručené do redakcie 18. 4. 2019

Prijaté po recenzii 2. 5. 2019