Moderné trendy v liečbe diabetickej nefropatie

Souhrn

Dlhodobá optimálna glykemická kontrola znižuje riziko vzniku alebo spomaľuje progresiu chronickej obličkovej choroby. Niektoré inhibítory sodíkového-glukózového kotransportéra 2 a agonisty receptora pre glukagónu podobný peptid 1 ukázali redukciu rizika progresie chronickej obličkovej choroby a kardiovaskulárnych príhod u diabetikov 2. typu. Optimálna kontrola krvného tlaku, ktorej základom je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI) alebo blokátor angiotenzínových receptorov (ARB), redukuje riziko a spomaľuje progresiu chronickej obličkovej choroby. Duálna kombinácia ACEI a ARB sa nemá podávať vzhľadom na nežiaduce vedľajšie účinky, najmä hyperkaliémiu a akútne poškodenie obličiek. ACEI alebo ARB sa neodporúčajú na primárnu prevenciu chronickej obličkovej choroby u diabetikov s normálnou albuminúriou, normálnym krvným tlakom a normálnou glomerulovou filtráciou. Pri určovaní cieľových hodnôt krvného tlaku treba individuálne zohľadniť pacientov vek a sprievodné choroby. V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie s finerenónom a atrasentanom, ktoré sú zamerané na renálne výsledky u diabetikov.

Klíčová slova:

agonisty receptora pre glukagónu podobný peptid 1 – blokáda renínového-angiotenzínového systému – inhibítory sodíkového-glukózového kotransportéra 2 – liečba diabetickej nefropatie

Úvod

Pri čoraz účinnejšej liečbe diabetu sa predlžuje dĺžka a kvalita života diabetikov, ale súčasne s tým sa pri predlžujúcom trvaní diabetu zvyšuje počet mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácií. Zlepšená prevencia a liečba kardiovaskulárnych chorôb významne prispieva k predlžovaniu prežívania diabetickej populácie. Medzi ovplyvniteľné rizikové faktory patrí dlhodobo zlá glykemická kompenzácia, nedostatočne kontrolovaná artériová hypertenzia, dyslipoproteinémia, nesprávny životný štýl, obezita a fajčenie.

Prevalencia diabetickej obličkovej choroby v jej rôznych štádiách sa v Európe odhaduje na 15 až 20 % z celkového počtu diabetikov. Zvyšuje sa počet diabetikov, ktorí sa dostanú až do konečného štádia obličkovej choroby a potrebujú liečbu nahradzujúcu obličkové funkcie. Na Slovensku má v súčasnosti diabetes mellitus 34 % pacientov liečených dlhodobo hemodialýzou.

Ciele glykemickej kompenzácie

Po ukončení štúdie DCCT, v ktorej sa porovnával vplyv konvenčnej a inzulínovej liečby na progresiu retinopatie a nefropatie u diabetikov 1. typu, pokračovalo sledovanie pacientov s perzistentnou mikroalbuminúriou v observačnej štúdii DCCT/EPIC. V skupine 325 diabetikov 1. typu s perzistentnou mikroalbuminúriou sa počas mediánu sledovania 13 rokov zistila progresia z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie u 28 %, ale aj regresia z mikroalbuminúrie do normoalbuminúrie u 40 % pacientov. Ústup mikroalbuminúrie bol najmä u diabetikov s lepšou glykemickou kompenzáciou, lepšou kontrolou krvného tlaku, priaznivejším lipidogramom, bez retinopatie a prevažovali ženy [1].

V štúdii UKPDS sa zistil priaznivý účinok intenzívnej liečby diabetikov 2. typu inzulínom alebo sulfonylureou v porovnaní s konvenčnou liečbou na zníženie rizika mikro­vaskulárnych komplikácií, ale neznížilo sa riziko makrovaskulárnych chorôb. V priebehu ďalších 10 rokov sledovania diabetikov 2. typu v observačnej štúdii UKPDS 80 sa síce v prvom roku stratil rozdiel v priemernom HbA_1c medzi oboma skupinami, ale naďalej pretrvávalo znížené relatívne riziko mikrovaskulárnych komplikácií, infarktu myokardu a úmrtia v skupine sulfonylurea/inzulín. Pacienti so zvýšenou hmotnosťou profitovali z liečby metformínom. Napriek skorej strate rozdielu v glyk­emickej kontrole pretrvávala redukcia mikrovaskulárneho rizika [2].

V metaanalýze zahŕňajúcej pacientov zo štyroch veľkých klinických štúdií (ACCORD, ADVANCE, UKPDS a VADT) sa skúmal účinok intenzívnejšej a menej intenzívnej glykemickej kontroly u diabetikov 2. typu, ktorí boli najmenej dva roky sledovaní. Primárnymi výsledkami boli obličkové príhody (konečné štádium obličkovej choroby, úmrtie z renálnych príčin, pokles odhadu glomerulárnej filtrácie eGFR < 30 ml/min/1,73 m² alebo vývin klinicky manifestnej diabetickej nefropatie), očné príhody a nervové príhody. Počas mediánu sledovania 5 rokov sa zistilo 1 626 obličkových príhod. V skupine s intenzívnejšou glykemickou kontrolou bol priemerný HbA_1c nižší o 0,9 % a relatívne riziko obličkových príhod bolo nižšie o 20 % [3].

Pri progresii chronickej obličkovej choroby s poklesom eGFR na 30–45 ml/min/1,73 m² (štádium G3b) sa začínajú viac prejavovať komplikácie súvisiace so zníženou renálnou funkciou a zvyšuje sa riziko komorbidít. Pre klinickú prax sú užitočné usmernenia o liečbe diabetikov s chronickou obličkovou chorobou v štádiu G3b a vyššom so zameraním na výber liečby nahradzujúcej obličkové funkcie, dosiahnutie optimálnej glykemickej kompenzácie a manažment kardiovaskulárneho rizika [4].

Odporúčanie American Diabetes Association (ADA, 2019) [5]

Optimálna glykemická kontrola znižuje riziko vzniku alebo spomaľuje progresiu chronickej obličkovej choroby:

• HbA_1c < 7 % (53 mmol/mol) je rozumným cieľom pre mnohých dospelých okrem gravidných diabetičiek
• HbA_1c < 6,5 % (48 mmol/mol) je prísnejší cieľ pre vybraných jednotlivcov, ak to možno dosiahnuť bez významnej hypoglykémie alebo iných nežiaducich účinkov liečby; môžu to byť pacienti s krátkotrvajúcim diabetom, diabetom 2. typu liečeným len úpravou životného štýlu alebo metformínom, očakávaným dlhým pre­žívaním alebo bez významnej kardiovaskulárnej choroby
• HbA_1c < 8 % (64 mmol/mol) je menej prísny cieľ pri opakovaných závažných hypoglykémiach, pokročilých mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikáciách a iných rozsiahlych chorobných stavoch

Inhibítory sodíkového-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2)

Vo veľkých klinických štúdiách je primárny kardiovaskulárny výsledok väčšinou zložený z kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody.

V štúdii EMPA-REG OUTCOME sa zistilo, že u diabetikov 2. typu s vysokým rizikom kardiovaskulárnych (KV) príhod liečených empagliflozínom sa významne znížil primárny zložený KV-výsledok (pomer rizika HR 0,86) a úmrtie z hocijakej príčiny [6].

V dodatočnej analýze renálnych parametrov bola vyhodnotená podskupina diabetikov 2. typu s eGFR aspoň 30 ml/min/1,73 m². Primárnym renálnym výsledkom bola novozistená alebo zhoršená nefropatia. V skupine liečenej empagliflozínom v dávke 10 mg alebo 25 mg sa zistil nižší výskyt novo zistenej alebo zhoršenej nefropatie (zníženie relatívneho rizika RR o 39 %) a zdvojnásobenia koncentrácie kreatinínu v sére (zníženie RR o 44 %) ako v placebovej skupine. U diabetikov 2. typu s vysokým KV-rizikom bol empagliflozín asociovaný s pomalšou progresiou obličkovej choroby a menším výskytom klinicky relevantných príhod ako placebo pridané k štandardnej liečbe [7].

Do štúdie CANVAS boli zaradení diabetici 2. typu, z ktorých 65 % osôb malo v anamnéze KV-chorobu. Primárny zložený výsledok bol nižší v kanagliflozínovej ako placebovej skupine (HR 0,86). Testovanie renálnych výsledkov na základe predšpecifikovanej hypotézy nebolo štatisticky významné. Nežiaducim účinkom bolo riziko amputácií (HR 1,97), najmä na úrovni palca alebo metatarzu [8].V sekundárnej analýze sa zistilo, že u diabetikov 2. typu dostávajúcich metformín bol počas 2 rokov sledovania po pridaní kanagliflozínu v dennej dávke 100 mg a 300 mg pokles eGFR o 0,5 a 0,9 ml/min/1,73 m² za rok, čo bolo menej ako po pridaní glimepiridu nezávisle od ich glykemických účinkov [9].

Do štúdie CREDENCE boli zaradení diabetici 2. typu s eGFR 30–90 ml/min/1,73 m² a albuminúriou (pomer albumínu a kreatinínu v moči 300–5 000 mg/g), ktorí dostávali kanagliflozín v dávke 100 mg alebo placebo. Primárny výsledok bol zložený z dosiahnutia konečného štádia obličkovej choroby, zdvojnásobenia koncentrácie kreatinínu v sére alebo úmrtia z renálnych a KV-príčin. Štúdia bola predčasne zastavená po mediáne sledovania 2,6 roka, pretože primárny výsledok bol v kanagliflozínovej skupine významne nižší (RR sa znížilo o 30 %) ako v placebovej skupine [10].

Agonista receptora pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1)

Do štúdie LEADER boli zaradení diabetici 2. typu s vysokým KV-rizikom, ktorí boli liečení liraglutidom alebo placebom. Primárny výsledok bol zložený z výskytu úmrtia z KV-príčin, prvého výskytu nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody a bol nižší v liraglutidovej ako v placebovej skupine (HR 0,87) [11].V dodatočnej analýze boli sekundárne renálne výsledky počas takmer 4-ročného sledovania menej časté v liraglutidovej ako v placebovej skupine (HR 0,78) a bolo to spôsobené najmä novo začatou perzistentnou makroalbuminúriou [12].

Odporúčanie ADA 2019 [5]

Pre diabetikov 2. typu s chronickou obličkovou chorobou zvážte podanie inhibítora SGLT2 alebo agonistu receptora pre GLP1, ktoré ukázali redukciu rizika progresie chronickej obličkovej choroby a kardiovaskulárnych príhod.

Inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4)

Pri poškodení obličiek sa podľa SPC nevyžaduje žiadna úprava dávky linagliptínu. Cieľom štúdie CARMELINA bolo vyhodnotiť účinok linagliptínu v dennej dávke 5 mg u diabetikov 2. typu s vysokým KV- a renálnym rizikom. Primárny kardiovaskulárny výsledok sa vyskytol počas mediánu sledovania 2,2 roka v linagliptínovej a placebovej skupine u 12,4 % a 12,1 % pacientov (HR 1,02). Sekundárny renálny výsledok (čas do výskytu úmrtia z renálnych príčin, konečného štádia obličkovej choroby alebo pretrvávajúceho poklesu eGFR o ≥ 40 %) sa vyskytol v linagliptínovej a placebovej skupine u 9,4 % a 8,8 % pacientov (HR 1,04). U diabetikov 2. typu s vysokým KV- a renálnym rizikom linagliptín v porovnaní s placebom pridaným k štandardnej liečbe mal non-inferiorne riziko zloženého KV- a renálneho výsledku [13].

Liečba artériovej hypertenzie

Odporúčanie ADA 2019 [5]

Optimálna kontrola krvného tlaku redukuje riziko a spomaľuje progresiu chronickej obličkovej choroby.

U diabetikov (okrem gravidných žien) s artériovou hypertenziou pri mierne zvýšenej albuminúrii (pomer koncentrácie albumínu a kreatinínu v moči UACR 30–299 mg/g, mikroalbuminúria) sa ACEI alebo ARB odporúčajú a pri výrazne zvýšenej albuminúrii (UACR ≥ 300 mg/g, klinická albuminúria) alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m² sa tieto lieky veľmi odporúčajú.

V štúdii ACCORD sa u diabetikov 2. typu s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod pri porovnaní dvoch skupín s priemerným systolickým tlakom 119 mm Hg a 133 mm Hg nezistil rozdiel v primárnom zloženom výsledku fatálnych a nefatálnych veľkých kardiovaskulárnych príhod. Z jednotlivých príhod sa však skupiny líšili vo výskyte mozgovej príhody, ktorá bola častejšia pri štandardnej liečbe (HR 0,59). Výskyt závažných nežiaducich účinkov bol vyšší u diabetikov s intenzívnou liečbou [14]. Preto pri určovaní cieľových hodnôt krvného tlaku treba individuálne zohľadniť vek pacienta a jeho zdravotný stav, aby sme vyhli nielen nedostatočnej ale aj neprimerane intenzívnej antihypertenznej liečbe.

Diabetici 2. typu s nefropatiou (UACR > 300 mg/g, eGFR 30–90 ml/min/1,73 m²) dostávali losartan a náhodne bol pridaný lisinopril alebo placebo. Primárnym výsledkom bol pokles eGFR. Štúdia bola predčasne ukončená pre významne vyššie riziko hyperkaliémie a akútneho poškodenia obličiek pri kombinovanej liečbe [15]. Metaanalýza 33 klinických štúdií so 68 405 pacientmi ukázala, že duálna blokáda renínového-angio­tenzínového systému (RAS) použitím ACEI, ARB alebo priameho inhibítora renínu v porovnaní s monoterapiou neznížila celkovú mortalitu (RR 0,97) ani kardiovaskulárnu mortalitu (RR 0,96). Zistil sa však častejší výskyt hyperkaliémie, artériovej hypotenzie a obličkového zlyhania, čo vzhľadom na nepriaznivý pomer rizika a benefitu hovorí proti používaniu duálnej blokády RAS [16].

Primárna prevencia, teda zabránenie prvého nástupu mikroalbuminúrie u diabetikov 2. typu s normálnou albuminúriou, bola primárnym výsledkom v štúdii ROADMAP. Cieľový krvný tlak < 130/80 mm Hg dosiahlo po 3 rokoch liečby 80 % diabetikov liečených olmesartanom a 71 % diabetikov užívajúcich placebo pridané k štandardnej liečbe. Priemerný systolický a diastolický tlak bol nižší v prvej skupine o 3,1/1,9 mm Hg. Mikroalbuminúria sa vyvinula u 8,2 % osôb liečených olmesartanom oproti 9,5 % osôb, ktoré užívali placebo [17].

Odporúčanie ADA 2019 [5]

ACEI alebo ARB sa neodporúčajú na primárnu prevenciu chronickej obličkovej choroby u diabetikov s normálnym krvným tlakom, normálnou albuminúriou a normálnou eGFR.

Lieky v klinickom skúšaní

Finerenón

Účinnosť a bezpečnosť finerenónu, nesteroidného antagonistu mineralokortikoidného receptora, sa hodnotila v klinickej štúdii. Diabetici s vysokou alebo veľmi vysokou albuminúriou dostávali ACEI alebo ARB a na 90 dní sa pridal finerenón v denných dávkach 7,5 mg, 10 mg, 15 mg a 20 mg alebo placebo. Primárnym výsledkom bola zmena albuminúrie. Bezpečnostnými ukazovateľmi bola koncentrácia kália v sére a eGFR. Hyperkali­émia, vedúca k prerušeniu účasti pacienta, sa vyskytla pri dávkach finerenónu 7,5 mg, 15 mg a 20 mg v 2,1 %, 3,2 % a 1,7 % prípadoch [18].

V súčasnosti prebieha veľká klinická štúdia FIDELIO, do ktorej sú zaradení diabetici 2. typu s klinicky diagnostikovanou diabetickou nefropatiou a sleduje sa progresia obličkovej choroby pri denných dávkach finerenónu 10 mg a 20 mg. Primárnym zloženým výsledkom je čas do prvého výskytu udržaného poklesu eGFR o ≥ 40 % oproti vstupnej hodnote po aspoň 4 týždňoch a úmrtie z renálnych príčin.

Atrasentan

Atrasentan je selektívny antagonista endotelínových receptorov podtypu A, ktorý blokuje endotelínom navodenú proliferáciu buniek. Diabetici 2. typu s nefropatiou (UACR 300–3 500 mg/g, eGFR 30–75 ml/min/1,73 m²), ktorí dostávali inhibítor RAS v maximálne tolerovanej dávke, boli randomizovaní do skupiny s placebom alebo atrasentanom v dennej dávke 0,75 mg alebo 1,25 mg počas 12 týždňov. Atrasentan v dávkach 0,75 mg a 1,25 mg redukoval UACR priemerne o 35 % a 38 % a redukoval albuminúriu o ≥ 30 % u 51 % a 55 % účastníkov v porovnaní s placebom. Atrasentan redukoval albumin­úriu a zlepšil krvný tlak a lipidové spektrum u diabetikov 2. typu s nefropatiou liečených inhibítormi RAS pri zvládnuteľných vedľajších účinkoch z prevodnenia [19].

Cieľom prebiehajúcej klinickej štúdie SONAR je určiť, či atrasentan pridaný k štandardnej liečbe bezpečne redukuje riziko progresie chronickej obličkovej choroby u diabetikov 2. typu s nefropatiou. Kritériom rozdelenia pacientov na dve skupiny je pokles UACR pod alebo nad 30 % po 6-týždňovom užívaní atrasentanu v dennej dávke 0,75 mg. Primárnym zloženým výsledkom je udržané zdvojnásobenie koncentrácie kreatinínu v sére alebo dosiahnutie konečného štádia obličkovej choroby.

prof. MUDr. Peter Ponťuch, CSc.

pontuch@pe.unb.sk

www.unb.sk

Doručené do redakcie 1. 3. 2019

Prijaté po recenzii 23. 4. 2019