Moderné trendy v liečbe diabetes mellitus u pacientov s hepatopatiami

Souhrn

Spektrum pečeňových ochorení, ktoré sa môžu vyskytnúť v priebehu trvania diabetes mellitus prechádza od asymptomatických abnormalít hepatálnych enzýmov, cez nonalkoholovú chorobu heparu (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD), nonalkoholovú steatohepatitídu (nonalcoholic steatohepatitis – NASH), od cirhózy heparu až po hepatocelulárny karcinóm (hepatocellular carcinoma – HCC), zahŕňa tiež alkoholové poškodenie, vírusové a auto­imunitné hepatitídy, venostatické, či zriedkavé metabolické ochorenia. V posledných rokoch pribúdajú dôkazy o pozitívnom vplyve nových skupín antidiabetik na vývoj hepatálneho ochorenia.

Klíčová slova:

antidiabetická liečba – hepatálne poškodenie

Úvod

Prevalencia diabetes mellitus (DM) u pacientov s chronickými hepatopatiami sa uvádza od 18–71% [1], iné zdroje uvádzajú 30–60% výskyt DM a 80% výskyt abnormálneho metabolizmu glukózy [2]. Manažment DM u pacienta s chronickým ochorením heparu (ChOH) vyžaduje zohľadnenie majoritnej úlohy pečene v metabolizme väčšiny antidiabetík ako aj pridružené stavy (poruchu syntézy albumínu, narušenú glukoneogenézu, alterované renálne funkcie) a pod. ChOH sú charakterizované množstvom metabolických abnormalít, predovšetkým katabolických, zmenenou biologickou dostupnosťou liekov, ich priebeh je často sprevádzaný zvýšenou inzulínovou rezistenciou (IR) a zmenenou degradáciou inzulínu [3].

Tuková choroba pečene je najviac sa vyskytujúcim ChOH u pacientov s DM, prevalencia je približne 40–70% [4] a prevalencia DM v teréne nonalkoholovej steatohepatitídy (NonAlcoholic SteatoHepatitis – NASH) približne 30–45% [5]. Nonalkoholová choroba heparu (NonAlcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) je charakterizovaná prítomnosťou excesívnej akumulácie tuku v pečeni s histologickou prítomnosťou steatózy vo viac ako 5 % hepatocytov [6]. Bežným nálezom sú elevované hepatálne enzýmy a obraz steatózy na ultrasonogafickom vyšetrení. Zaujímavým faktom je, že v USA je NAFLD s vývojom do cirhózy druhou najčastejšou príčinou transplantácie heparu hneď po infekcii vírusom hepatitídy C (HCV) [7].

Vzťah medzi diabetom a NASH sa javí ako bidirektívny, pričom kľúčovú úlohu zohráva inzulínová rezistencia (IR), ktorá je hlavnou črtou diabetes mellitus 2. typu (DM2T). NAFLD sa preto označuje aj ako „diabetická hepatopatia“ [8], pacienti s NAFLD zase majú 2–5-násobne zvýšené riziko vývoja DM2T [9].

Vplyv antidiabetickej liečby na hepatopatie

Metformín

Metformín (MET) je podľa európskych (European Association for the Study of Diabetes – EASD), aj amerických (American Diabetes Association – ADA) odporúčaní preferovaným iniciálnym liekom pre liečbu DM2T [10]. MET sa vstrebáva z tenkého čreva, nepodlieha hepatálnemu metabolizmu a je vylučovaný nezmenený tubulárnou sekréciou a glomerulárnou filtráciou močom. Obávanou, aj keď zriedka sa vyskytujúcou komplikáciou liečby MET je laktátová acidóza (LA). V prípade hepa­topatie sa LA môže vyskytnúť u pacientov s cirhózou heparu a súčasne poškodenými renálnymi funkciami [11], či u neabstinujúcich pacientov s cirhózou. Vplyv liečby MET na fibrózu heparu sledovali metaanalýzy štúdií, ktoré nepreukázali pozitívny efekt tejto liečby na fibrózu v histologických nálezoch [11], hoci došlo k zlepšeniu IR [12]. Ani iné štúdie s MET nepreukázali zlepšenie histologického nálezu v pečeni, aj keď došlo k zníženiu sérových lipidov a glykémie [13,14], zaznamenané však bolo zlepšenie nekroinflamačnej aktivity u pacientov na MET oproti pacientom s IR a NASH len na režimových opatreniach, no bez signifikantných zmien medzi skupinami [15]. V štúdii pacientov bez DM s NASH bolo užívanie MET spojené nielen so znížením obsahu tuku v pečeni, zlepšením nekroinflamácie, ale aj fibrózy [16]. K ovplyvneniu NAFLD/NASH však prispieva aj interakcia medzi MET a črevným mikrobiómom. MET zvyšuje produkciu butyrátu (mastnej kyseliny s krátkym reťazcom) zo stravy bohatej na vlákninu prostredníctvom črevných baktérií, butyrát aktivizuje AMP-aktivovanú proteinovú kinázu, dochádza k podporeniu lipolýzy, oxidácie mastných kyselín, syntézy glykogénu, znižuje sa redukovaná glykolýza a up-regulácia glukózového transportéra typ 4 (GLUT4) [11]. Recentne boli publikované dáta aj o hepatoprotektívnej aktivite MET pred chemickými a vírusovými vplyvmi [17], ako aj dôkazy o signifikantne zníženom riziku vzniku HCC [4]. Pacienti s cirhózou heparu, ktorí po stanovení diagnózy cirhózy pokračovali v liečbe mali predĺžený medián prežívania oproti pacientom, ktorí liečbu prerušili (11,8 vs 5,3 roka) pri kategorizácii na základnú etiológiu bol však benefit len v skupine pacientov s NASH (12,1 vs 5,1 roka). Pokračovanie liečby MET u pacientov s DM a cirhózou bolo dokonca spojené s redukciou rizika smrti až o 57 % [18]. Pri ľahších hepatálnych ochoreniach môže byť MET použitý s opatrnosťou v maximálnej dennej dávke 1 500 mg, potrebné je sa mu vyhnúť, alebo redukovať dávky pri stredne závažnom hepatálnom ochorení a nepodávať ho pri závažnej hepatálnej insuficiencii [3].

Sulfonylurea

Sulfonylureové preparáty (SU) sú zatiaľ široko využívanou skupinou liekov v manažmente DM, sú asociované s vyšším rizikom závažnej hypoglykémie v porovnaní s MET a inou hypoglykemizujúcou liečbou, hlavne u pacientov s ochoreniami pečene a obličiek [11]. Hypo­glykémia môže nastať vplyvom redukovanej inaktivácie SU v pečeni, ale aj hypoalbuminémiou, ktorá prispieva k zvýšeniu ich voľných plazmatických koncentrácií, pričom pri hepatálnej insuficiencii môže byť znížená aj glukoneogenetická kapacita [3]. U pacientov liečených SU bolo popísané 2-násobne zvýšené riziko signifikantnej fibrózy heparu, aj keď sa nedá vylúčiť spoluúčasť vplyvu dlhšieho trvania diabetu a horšia glykemická kontrola. Podobne aj liečba inzulínom a SU bola pozitívne a nezávisle asociovaná s pokročilou fibrózou u pacientov s DM s NAFLD, existujú aj štúdie naznačujúce, že užívanie SU ale aj inzulínu by mohlo byť asociované so zvýšeným rizikom HCC [4]. Nateglinid bol testovaný u pacientov s DM2T a NASH, po 20 týždňoch liečby došlo k zlepšeniu hepatálnych funkcií a histologických nálezov. Nateglinid sa považuje za užitočný a bezpečný v liečbe NASH u pacientov s DM2T [3]. Na Slovensku však nie je dostupný. Dostupný je repaglinid, ktorý je rýchlo eliminovaný z krvného riečiska, s polčasom približne 1 hod a nie je asociovaný s hepatotoxicitou [5].

Inhibítory dipeptidyl-peptidázy 4 (gliptíny)

Trieda inhibítorov dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4-inhibítory) nepreukazuje inhibíciu alebo indukciu hepatálneho cytochrómom-mediovaného liekového metabolizmu. Hepatálny metabolizmus predstavuje minoritnú cestu pre sitagliptín a vildagliptín, väčšina lieku sa eliminuje nezmenená renálne, alebo prostredníctvom hydrolýzy v tkanivách. Podobný metabolizmus predstavuje linagliptín, 80 % podanej dávky sa eliminuje enterohepatálnym cyklom, naopak, saxagliptín je primárne metabolizovaný hepatálne prostredníctvom CYP3A4/5 a eliminuje sa renálnou aj hepatálnou cestou [3]. Efekt DPP4 na NASH bol sledovaný na myších modeloch – gemigliptín, alogliptín, teneligliptín, sitagliptín a linagliptín boli schopné zlepšiť hepatálnu steatózu, inflamáciu, hepatálnu lipogenézu a IR. Sitagliptín u NASH neindukoval zmeny transamináz, LDL-C (low-density cholesterol) alebo HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance), ďalšie pozorovania nenašli signifikantné zmeny pre fibrózne skóre [19,20]. Iná štúdia so sitagliptínom preukázala signifikantné zlepšenie balónovej degenerácie, NASH-skóre aj transamináz, aj keď redukcia steatózy bola na hranici štatistickej významnosti [21]. Signifikantné zníženie aminotransferáz bolo pozorované pri liečbe vildagliptínom [22], podobne ako pri liečbe sitagliptínom a synbiotikami v teréne NASH [23]. S výnimkou vildagliptínu, DPP4-inhibítory môžu byť použité pri hepatálnom poškodení s opatrnosťou, vildagliptín by nemal byť použitý, ak je pred liečbou AST alebo ALT > 3-násobok horného limitu normy, môžu byť použité v Child-Pugh triede A, v triede B s opatrnosťou a v triede C by sa nemali používať vôbec [3].

Agonisty GLP1-receptora (glucagonlike peptide 1/glukagónu podobný peptid 1)

Hepatálny metabolizmus nie je hlavnou metabolickou cestou pre elimináciu agonistov GLP1-receptora (GLP1RA). Exenatid sa primárne eliminuje obličkami, liraglutid a dula­glutid sú endogénne metabolizované na aminokyseliny proteínovo-katabolickými cestami [3]. V experimentoch zvieracích modelov s exenatidom bolo popísané zníženie obsahu tuku v pečeni, pravdepodobne mediované lipi­dovou oxidáciou [11]. U pacientov s DM2T a obezitou preukázal exenatid signifikantné zlepšenie hodnôt transamináz, redukciu depozít tuku v pečeni a aj v epikarde, na malej vzorke pacientov s NASH bolo popísané aj zlepšenie histologických nálezov v pečeni. Vplyv liraglutidu na histologické zmeny bol hodnotený v štúdii LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in patients with Non-alcoholic steato­hepatitis). Zlepšenie parametrov NASH dosiahlo 39 % pacientov lečených liraglutidom oproti 9 % pacientov v placebovej skupine, aj keď neboli pozorované žiadne signifikantné odlišnosti v progresii fibrózy. Liraglutid zlepšil steatózu a balónovú degeneráciu hepa­tocytu, pričom neboli zaznamenané signifikantné zmeny v lobulárnej inflamácii a v NAFLD Activity Score [24]. Systémová expozícia dulaglutidu sa pri hepatálnom poškodení znižuje až o 30 % u stredného C_max (maximálna koncentrácia lieku) a až o 33 % u AUC (area under curve, plocha pod krivkou) v porovnaní so zdravými kontrolnými skupinami [25]. Post-hoc analýza klinických štúdií s dula­glutidom – AWARD (Assessment of Weekly Admi­nistRation of LY2189265 in Diabetes) 1,5,8 a 9“ preukázala signifikantné zníženie hladín transamináz u pacientov s NAFLD/NASH súvisiace s redukciou intrahepatálneho tuku v porovnaní s placebom [26].

GLP-1RA je možné používať s opatrnosťou bez zmeny dávkovania u pacientov s ChOH v triede Child-Pugh A a pre nedostatok dôkazov je potrebné vyhnúť sa tejto liečbe u pacientov v Child-Pugh triede B a C [3].

Tiazolidíndióny

Tiazolidíndióny (TZD) alebo peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory gama sú inzulínové senzitizéry účinkujúce vo svaloch, tukovom tkanive a pečeni. Väčšina orálne podanej dávky sa vylučuje do žlče buď v nezmenenej forme alebo sa vo forme metabolitov eliminuje stolicou. Hoci dostupné klinické dáta nepre­ukázali dôkazy TZD o hepatotoxicite alebo elevácii ALT, odporúča sa pravidelne kontrolovať hepatálne enzýmy a nezačínať liečbu u pacientov s klinickou prítomnosťou aktívneho ochorenia pečene alebo zvýšenými transaminázami (ALT viac ako 2,5-násobok horného limitu normy) [7]. Metaanalýzy sa zhodli na priaznivom efekte TZD na lobulárnu inflamáciu, zlepšenie stavu steatózy, aj keď vplyv na fibrózu a balónovú degeneráciu nie je jasný, podľa výsledkov v menších skupinách sa nedá vylúčiť [11]. Hepatálna bezpečnosť pioglitazónu bola dokázaná u viac 20 000 japonských pacientov [7]. Štúdia PIVENS (PIoglitazone vs Vitamin E vs placebo for the treatment of non-diabetic patients With Nonalcoholic Steatohepatitis) porovnávala nízke dávky pioglitazónu s vitamínom E a s placebom počas 2 rokov, a to u pacientov bez zjavného DM2T. Liečba pioglitazónom zlepšila všetky histologické črty okrem fibrózy, zlepšenie NASH bolo väčšie ako v placebo skupine, došlo k zlepšeniu ALT a parciálnej úprave IR [27]. Pioglitazón ako jediný zástupca tejto triedy môže byť použitý u pacientov s NAFLD [11]. Pioglitazón môže byť použitý u pacientov s chronickým hepatálnym ochorením s opatrnosťou, odporúča sa vysadenie pri zvýšení hepatálnych enzýmov nad 3-násobok normy. Môže byť po­užitý v štádiu Child-Pugh A [3].

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (gliflozíny)

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2­inhibítory) redukujú reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule a zvyšujú vylučovanie glukózy do moča [28]. V niekoľkých pre-klinických štúdiách na zvieracích modeloch sa preukázalo, že ipragliflozín, remigliflozín, luseo­gliflozín, kanagliflozín, empagliflozín a tofogliflozín by mohli byť asociované so zlepšením hepatálnej steatózy, a v niektorých prípadoch aj hepatálnej fibrózy. Tofogfliflozín by mohol redukovať aj riziko progresie do HCC. Zatiaľ však nie sú dostupné štúdie posudzujúce úlohu SGLT2-inhibítorov na zlepšenie histologického nálezu pečene u pacientov s NAFLD/NASH [11]. Empagliflozín bol skúmaný ako samostatná liečba a v kombinácii s linagliptínom na myších modeloch s NASH, v oboch prípadoch sa preukázal antisteatotický a antiinflamačný efekt, zatiaľ čo antifibrotický efekt sa preukázal len v kombinačnej liečbe s linagliptínom [29]. V inej štúdii s empagliflozínom došlo k signifikantnej redukcii tuku v pečeni meranom MRI derivovanou protónovou denzitou tukovej frakcie (MRI-PDFF), tiež bolo potvrdené zlepšenie hladín ALT, ale nie GMT a AST [30]. SGLT2-inhibítory sú bezpečné v prípade triedy Child-Pugh A, hoci by mohli byť použité s opatrnosťou aj v Child- Pugh triede B, a nemali by sa používať v triede Child-Pugh C [3].

Inzulín

Inzulínová liečba je terapeutickou voľbou liečby DM asociovaného s pokročilými ochoreniami heparu a môže byť použitá u všetkých pacientov s cirhózou bez ohľadu na závažnosť pečeňového poškodenia. Potreba inzulínu môže byť znížená pre redukovanú kapacitu glukoneogenézy a znížený rozklad inzulínu, avšak môže byť aj zvýšená v rámci kompenzácie inzulínovej rezistencie [3]. Hoci IR je podstatným činiteľom vo vývoji NAFLD, vo väčšine prípadov sa nepotvrdilo, že inzulínová liečba NAFLD zlepšuje [7]. Hyperinzulinémia bežne pozorovaná u pacientov s DM2T, obezitou a NAFLD, reprezentuje aj biologické mechanizmy zvýrazňujúce asociáciu medzi DM2T a niekoľkými typmi solídnych neoprocesov, vrátane HCC. Metaanalýza niekoľkých observačných štúdií preukázala, že používanie inzulínu je spojené so zvýšeným rizikom vzniku HCC v porovnaní s neužívateľmi inzulínu (OR 2,61; 95% CI 1,46–4,65). Na druhej strane sa inzulín využíva u obéznych pacientov s nekontrolovanými glykémiami. Tieto dva faktory by mohli byť implikované do vzniku rakoviny, pričom v podporení onkogenézy by mohla byť viac škodlivá hyperglykémia [11]. Inzulín sa neodporúča ako ideálny liek pre liečbu DM2T a NAFLD a má byť rezervovaný pre pacientov s pokročilou cirhózou, ktorí nemôžu dostávať iné antidiabetické lieky, alebo pre pacientov s nedostatočnou glykemickou kontrolou na orálnych antidiabetikách [11].

Liečba DM a vybraných hepatopatií

V liečbe NAFLD/NASH sa odporúča modifikácia životného štýlu vrátane redukcie telesnej hmotnosti, lebo už 5% pokles telesnej hmotnosti je asociovaný so zlepšením hodnôt hepatálnej steatózy a ≥ 7% pokles sa premieta do zlepšenia histopatologických nálezov vrátane fibrózy. MET môže zlepšiť hodnoty transamináz a IR, nezlepšuje však signifikantne histologický nález, preto nie je odporúčaný v liečbe NASH u dospelých pacientov. Pioglitazón zlepšuje histologický nález heparu u pacientov s aj bez DM2T a môže byť použitý v liečbe pri histologicky potvrdenej NASH. Liečba pomocou GLP1RA vedie k zlepšeniu parametrov hepatálnej steatózy a menšej progresii fibrózy, je však predčasné túto triedu považovať za liečebnú modalitu u pacientov s NAFLD/NASH. Vitamín E v dávke 800 UI/deň zlepšil histologické nálezy heparu u pacientov s NASH bez DM, neodporúča sa však v liečbe NASH u pacientov s DM. Kyselina urzodeoxycholová, podobne ako omega-3 mastné kyseliny nie sú odporúčané pre liečbu NAFLD/NASH, aj keď omega 3-mastné kyseliny môžu byť použité v liečbe hyperTAG u pacientov s NAFLD. Pacienti s NAFLD/NASH nemajú vyššie riziko závažného poškodenia heparu pri liečbe statínmi. Statíny môžu byť použité v liečbe dyslipidémie u NAFLD/NASH a u NASH cirhózy, pri dekompenzovanej cirhóze sa však nemajú používať [31]. Pri liečbe HCV-infekcie a DM tzv. „triple“ terapia s met­formínom, peginterferónom a ribavirínom zlepšila trvalú virologickú odpoveď (sustained virological response – SVR) ale nesignifikantne, okrem obéznych žien. Pri infekcii genotypom 4HCV sa preukázal aj pozitívny efekt na SVR pri liečbe pioglitazónom [5]. U pacientov s ChOH môže zlepšiť fibrózne skóre heparu podávanie antagonistov receptora pre angiotenzín II (AT1R). Štúdie naznačujú, že kombinácia pegylovaného interferónu a AT1R-blokátorov môže poskytnúť novú stratégiu pre antifibróznu liečbu u pacientov s HCV [5]. Pri liečbe diabetu vzniknutého po transplantácii (Post Transplant Diabetes Mellitus – PTDM alebo New Onset Diabetes After Transplantation – NODAT) je možné po redukcii dávky takrolimu a znížení dávky kortikoidov prejsť z liečby inzulínom na perorálne antidiabetiká. Liečebné benefity prináša aj zmena takrolimu za cyklosporín u pacientov s horšou glykemickou kontrolou u preexistujúceho aj novo­vzniknutého DM po transplantácii heparu [5].

Záver

Problematika koexistencie ChOH a DM je rozsiahla, preto je medziodborová spolupráca podstatnou súčasťou vedenia modernej antidiabetickej ale aj hepatoprotektívnej liečby

MUDr. Dana Prídavková, PhD.

danapridavkova@gmail.com

www.jfmed.uniba.sk

Doručené do redakcie 21. 3. 2019

Prijaté po recenzii 18. 4. 2019